Молекулярно-генетичні та біохімічні фактори формування фенотипу пацієнтів з хворобою Гоше І типу

Abstract

Хвороба Гоше (ХГ) – це спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, яке спричинене порушенням функції однієї з лізосомних гидролаз – глюкоцереброзидази (ЕС 3.2.1.45). Хвороба Гоше І типу (ненейронопатична) представляє собою найпоширенішу форму захворювання, яка не асоціюється з неврологічною маніфестацією, але представлена широким спектром клінічної презентації, основними ознаками якої є гепатоспленомегалія, цитопенія та кісткові ураження. В нашій роботі було проведено дослідження біохімічних та молекулярно-генетичних маркерів, які можуть бути використані для оцінки ризику підвищення тяжкості перебігу хвороби Гоше І типу, тому представляють собою потенційні інструменти для поліпшення існуючої терапії. Було показано, що активність хітотриозидази, рівень неоптерину та оксидованих протеїнів в плазмі крові можуть бути критеріями оцінки активності патологічного процесу у пацієнтів і відображати ступінь ураження органів і систем, тоді як рівень загальних глютатіон-S-трансфераз з цією метою використовувати недоцільно. Крім того, було показано, що наявність делеційного поліморфізму гена GSTМ1 та носійство алеля 3953T в гені IL1b можуть використовуватись як окремо, так і у поєднанні один з одним, для прогнозування ризику розвитку ускладнень при хворобі Гоше І типу; Болезнь Гоше (ХГ) – это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, которое вызвано нарушением функции одной из лизосомных гидролаз – глюкоцереброзидазы (ЕС 3.2.1.45). Болезнь Гоше I типа (ненейронопатическая) представляет собой самую распространенную форму заболевания, которая не ассоциируется с неврологической манифестацией, но представлена широким спектром клинической презентации, основными признаками которой являются гепатоспленомегалия, цитопения и костные поражения. В нашей работе было проведено исследование биохимических и молекулярно-генетических маркеров, которые могут быть использованы для оценки риска повышения тяжести течения болезни Гоше I типа, поэтому представляют собой потенциальные инструменты для улучшения существующей терапии. Было показано, что активность хитотриозидазы, уровень неоптерина и оксидированных протеинов в плазме крови могут быть критериями оценки активности патологического процесса у пациентов и отражать степень поражения органов и систем, тогда как уровень общих глютатион-S-трансфераз с этой целью использовать нецелесообразно. Кроме того, было показано, что наличие делеционного полиморфизма гена GSTМ1 и носительство аллеля 3953T в гене IL1b могут использоваться как отдельно, так и в сочетании друг с другом, для прогнозирования риска развития осложнений при болезни Гоше I типа; Gaucher disease (GD) is a hereditary autosomal-recessive disorder, caused by the functional deficiency of one of lysosomal hydrolases – glucocerebrosidase (EC 3.2.1.45). Type I Gaucher disease (nonneuronopathic) is the most common form, not associated with neurological manifestation, but present in a wide spectrum of clinical signs, the main ones being hepatosplenomegaly, cytopenia and bone system abnormalities. The severity of clinical signs of this disease and the age of the disease onset vary from practically asymptomatic cases to severe disabling conditions, when secondary hematological and bone changes lead to high prevalence of complications and often result in the death of patients. Taking into consideration the fact that the clinical course of Gaucher disease is conditioned by a whole number of pathogenic mechanisms of the cell response to the accumulation of glucocerebrosidase, the key role among which is played by chronic inflammation and oxidative stress, the individual specificities of such response are different for different organisms, which is caused by both genetic, epigenetic and environmental factors. The blood samples of patients, who are suffering from Gaucher disease and have been found to have genotypes р.N409S/р.N409S, р.N409S/р.L483P and р.N409S/р.R159W in the GBA gene, served as the study material. To estimate the factors, which may influence the development of the clinical course of the disease, our study involved the investigation of the level of secondary biochemical markers of intracellular pathological processes, activated in response to the primary biochemical deficiency as well as genetic factors, impacting the intensity of this response. It was established that there was a difference in the biochemical phenotype of patients with a different severity rate of Gaucher disease but the identical genotype. It was demonstrated that the activity of chitotriosidase, the level of neopterin and oxidized proteins in blood plasma may serve as criteria of evaluating the activity of the pathological process in patients and reflect the degree of damage of organs and systems, whereas it is unreasonable to use the level of general glutathione-S-transferases for this purpose. In addition, it was demonstrated that the availability of the deletion polymorphism of the GSTМ1 gene and the presence of allele 3953T in the IL1b gene may be used both separately and in combination with one another to predict the risk of developing complications of type I Gaucher disease. But the highest risk of complications may be predicted in patients with the triple combination of the deletion polymorphism of the GSTМ1gene, the presence of allele 3953T in the IL1b gene and the presence of allele 781Т in the IL8 gene. These data may be used while planning pathogenic and symptomatic therapeutic measures for patients, suffering from Gaucher disease, conditioned by genotypes р.N409S/р.N409S, р.N409S/р.L483P and р.N409S/р. R159W in the GBA gene, with the purpose of enhancing treatment efficiency and improving the quality of patients’ life.