Локальні рівні прозапальних та супресивних цитокінів при загостренні ХОЗЛ

Abstract

Найбільш характерними ознаками хронічного обструктивного захворювання легень є руйнування паренхими легені, яке супроводжується розвитком емфіземи і наявністю запалення в бронхіолах (малих дихальних шляхах). Хронічне запалення при ХОЗЛ характеризується збільшенням кількості макрофагів, нейтрофілів, Т-лімфоцитів, дендритних клітин і В-лімфоцитів в умовах стабільного розвитку хвороби. Але у пацієнтів, у яких патологічний процес в легенях відрізнявся найбільш агресивним характером, відмічалось збільшення кількості нейтрофілів і В-лімфоцитів. На думку більшості авторів сигаретний дим є головною причиною розвитку ХОЗЛ, так як він є зовнішнім подразником, який активує толл-подібні рецептори клітин вродженого імунітету, що в свою чергу призводить до синтезу і вивільнення прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлин-α (ФНП-α), ІЛ-1β, та ІЛ-6. Спостерігається збільшення кількості вище зазначених прозапальних цитокінів в мокротинні у хворих з діагнозом бронхіальної астми і ХОЗЛ. Для цих медіаторів характерна участь в посиленні запального процесу, який частково посилюється за допомогою активації NF-κB. Це приводить до збільшення експресії багатьох генів, які генерують запалення. Регуляторні Т-лімфоцити проявляють свою імуносупресивну активність шляхом секреції ІЛ-10 і трансформуючого фактору росту β (ТФР-β). Було встановлено, що рівні ІЛ-10 корелюють з важкістю ХОЗЛ. Однак дані наведені іншими авторами не показали наявності суттєвих відмінностей в рівні ІЛ-10 в бронхоальвеолярній рідині хворих з ХОЗЛ в порівнянні з групою контролю. В цілому, в літературі наводяться дані про вміст прозапальних цитокінів в умовах загострення ХОЗЛ, але відсутні результати порівняльної оцінки прозапальних і супресивних цитокінів місцевої локалізації. Тому метою роботи було вивчення локальних рівнів прозапальних/супресивних цитокінів і їх порівняльної характеристики у хворих в період загострення ХОЗЛ. У дослідження було включено 104 хворих на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). Групу контролю склали 98 практично здорових осіб. Результати дослідження встановили, що загострення ХОЗЛ призводить до високої активності запального процесу на локальному рівні. У пацієнтів з ХОЗЛ в порівнянні з контролем спостерігається достовірне (р<0,001) збільшення локальних рівнів прозапальних (ІЛ-1β, ІЛ-6, ФНП-α) та супресивних (ІЛ-10, ТФР-β) цитокінів. Вважаємо, що найбільш перспективними в подальших дослідженнях пацієнтів з метою діагностики та лікування ХОЗЛ є вибір ефективної, специфічної імунотерапії, яка може бути здійснена тільки на базі визначення фенотипу пацієнтів, у яких лікування сприяло покращенню стану здоров’я хворих на ХОЗЛ, особливо тих, у яких ХОЗЛ спостерігається в найбільш важкій, невилікуваній формі. Тому перспективним є визначення біомаркерів, що дає можливість ідентифікації терапевтичних фенотипів хворих на ХОЗЛ. Як показали попередні результати, саме індивідуальний підхід до вибору специфічної, ефективної терапії, виявився найбільш перспективним і успішним методом лікування хворих на ХОЗЛ в період загострення, особливо у тих, у яких форма захворювання найбільш агресивна; Наиболее характерными признаками хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является разрушение паренхимы легких, сопровождающееся развитием эмфиземы, и наличие воспаления в бронхиолах (малых дыхательных путей). При хроническом воспалении ХОБЛ наблюдается увеличение числа макрофагов, нейтрофилов, Т-лимфоцитов, дендритных клеток и В-лимфоцитов в условиях стабильного развития болезни. Но у больных, у которых патологический процесс в легких отличался наиболее агрессивным характером, отмечалось увеличение количества нейтрофилов и В-лимфоцитов. В работах многих авторов высказывается мнение, что сигаретный дым является основной причиной развития ХОБЛ, так как этот внешний раздражитель активирует толл-подобные рецепторы клеток врожденного иммунитета и это, в свою очередь, приводит к синтезу и высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), ИЛ-1β и ИЛ-6. Наблюдается увеличение количества выше перечисленных провоспалительных цитокинов в мокроте у больных с диагнозом бронхиальной астмы и ХОБЛ. Для этих медиаторов характерно участие в усилении воспалительного процесса, который частично усиливается при помощи активации NF-κB, что приводит к увеличению экспрессии многих генов, генерирующих воспаление. Регуляторные Т-лимфоциты проявляют свою иммуносупрессорную активность путем секреции ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста β (ТФР-β). Было установлено, что уровни ИЛ-10 обратно коррелируют с тяжестью ХОБЛ. Однако данные приведенные другими авторами не показали наличие существенных отличий в содержании ИЛ-10 в бронхоальвеолярной жидкости у больных с ХОБЛ по сравнению с контрольной группой. В целом, в литературе приводятся данные о содержании провоспалительных цитокинов в условиях обострения ХОБЛ, но отсутствуют результаты сравнительной оценки провоспалительных и супрессивных цитокинов местной локализации. Целью работы явилось изучить локальные уровни провоспалительных/супрессивных цитокинов и их сравнительную характеристику у больных в период обострения ХОБЛ. Исследования были проведены на 104 больных с ХОБЛ. Группа контроля состояла из 98 практически здоровых лиц. Результаты исследования установили, что обострение ХОБЛ приводит к активизации воспалительного процесса на локальном уровне. У больных ХОБЛ по сравнению с контролем наблюдается достоверное (р<0,001) увеличение уровня провоспалительных — ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и супрессивных — ИЛ-10 и ТФР-β цитокинов. По нашему мнению, полученные данные можно интерпретировать как сохранение супрессивной активности иммунокомпетентных клеток, несмотря на высокую активность воспаления в условиях обострения ХОБЛ. Считается, что наиболее перспективным направлением в исследовании больных с целью диагностики и лечения ХОБЛ является выбор эффективной, специфичной иммунотерапии, которая может быть осуществлена только на базе определения фенотипа пациентов, у которых лечение способствовало улучшению состояния, особенно тех больных, у которых наблюдалась наиболее тяжелая, неизлечимая форма заболевания. Поэтому перспективным считается определение биомаркеров, что даст возможность идентифицировать терапевтические фенотипы больных ХОБЛ. Как показали предварительные результаты, именно индивидуальный подход к выбору специфической, эффективной терапии оказался наиболее перспективным и успешным методом лечения больных ХОБЛ в период обострения заболевания, особенно тех, у которых заболевание носило тяжелый, агрессивный характер; Most typical signs of COPD are pulmonary parenchyma destruction followed by emphysema and inflammation in bronchioles (small airways). Stable development of COPD causes the number of macrophages, neutrophils, T-lymphocytes, dendrite cells and B -lymphocytes to increase. However, it has been observed that the number of neutrophils and B-lymphocytes increased in patients whose pathological processes in the lung were more aggressive. Many authors state in their works that cigarette smoke is the main reason for developing COPD, since this external irritant activates toll-like receptor cells of the innate immunity and this in turn leads to synthesis and release of proinflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor-α, IL-1, and IL-6. All of the listed above proinflammatory cytokines in the sputum of bronchial asthma and COPD patients have been noted to increase. These mediators normally take part in increasing the inflammation process, which is increased partially with the help of activating NF-κB, which in turn leads to increase of many genes expression and generates inflammation. Regulatory T-lymphocytes participate in the proinflammatory process by secretion of IL-10 and the transforming growth factor β. It was found that IL-10 levels are inversely associated with severity of COPD. However this data suggested by other authors did not demonstrate considerable differences in the number of IL-10 within the bronchoalveolar lavage in COPD patients when compared with the control group. Overall, there is information in various works that contains data regarding the amount of proinflammatory cytokines during exacerbation period of COPD. However, there are no definitive results on comparative studies of local proinflammatory and immunosuppressive cytokines during exacerbation of COPD. The study included 104 patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). The control group included 98 healthy individuals. Results of the study found that COPD exacerbation lead to high inflammatory activity at local level. A significant (p<0.001) increase in local levels of proinflammatory (IL-1β, IL-6, TNF-α) and immunosuppressive (IL-10, TGF-β) cytokines was observed in COPD patients in comparison with the control group. In our opinion, this means that immunosuppressive activity on immunocompetent cells is preserved in spite of increased activity during the exacerbation period of COPD. It is widely thought that diagnosis and treatment of COPD patients is the most promising area of research. In fact, it is necessary to determine the most effective and specific immunotherapy, which can only be based on the phenotype of patients who responded well to the treatment, especially in the most devastating and untreatable form of the disease. Therefore, being able to determine biomarkers, which will allow us to identify therapeutic phenotypes of COPD patients, is essential and calls for extensive research. Preliminary test data has shown that customized (individual) selection of a specific and effective therapy proved to be most promising and effective in treating COPD patients during exacerbation, more so for patients with severe and aggressive form of COPD.