Поєднаний вплив мелатоніну та метформіну гідрохлориду на біохімічні маркери синдрому інсулінорезистентності за умов експериментального гіпопінеалізму

Abstract

Мета дослідження – оцінка поєднаної дії екзогенного мелатоніну та метформіну гідрохлориду на вуглеводний і ліпідний обмін, а також вільнорадикальні процеси в організмі щурів у разі відтворення вуглеводно-ліпідної моделі синдрому інсулінорезистентності (ІР) за умов гіпопінеалізму, індукованого цілодобовим освітленням. Дослідження проведені на 35 білих щурах лінії Вістар масою 215–255 г у 5 серіях дослідів: у першій серії необхідні показники вивчали в інтактних тварин (контрольна), у другій – після моделювання синдрому ІР за умов експериментального гіпопінеалізму (висококалорійна вуглеводно-ліпідна дієта протягом 60 діб та цілодобове освітлення інтенсивністю 1500 лк протягом останніх 30 днів досліду), у третій і четвертій – протягом останніх 30 діб експерименту вводили, відповідно, екзогенний мелатонін (у дозі 0,3 мг/кг маси тіла на 1 добу) та метформіну гідрохлорид (у дозі 200 мг/кг маси тварини), у п’ятій – наведені сполуки застосовували разом. Поєднане застосування мелатоніну та метформіну гідрохлориду за умов експерименту суттєво зменшує концентрацію глюкози в сироватці крові, яка на 53,0 % (p < 0,001) поступається даним другої та на 38,6 % (p < 0,001) – результату третьої серії. Концентрація інсуліну в сироватці крові суттєво зменшується та на 64,6 % (p < 0,001) поступається даним другої серії, на 57,0 % (p < 0,001) – третьої, на 33,8 % (p < 0,01) – четвертої серії. Індекс HOMA-IR знижується до (0,24 ± 0,06), що на 83,6 % (p < 0,001) поступається даним другої серії та на 74,5 % (p < 0,01) – третьої. За цих умов нормалізується вміст холестеролу ліпопротеїнів високої щільності, який у 2,41 разу (p < 0,001) перевищує результат другої серії, на 65,7 % (p < 0,01) – третьої та на 34,9 % (p < 0,01) – четвертої серії. Концентрація холестеролу ліпопротеїнів дуже низької щільності та тріацилгліцеролів зменшується та поступається відповідно на 60,6 % (p < 0,001) і 60,6 % (p < 0,001) даним другої серії, на 42,2 % (p < 0,01) і 41,4 % (p < 0,01) – третьої та на 38,3 % (p < 0,01) і 37,9 % (p < 0,01) – четвертої серії. Поєднане застосування мелатоніну та метформіну гідрохлориду за умов експерименту зменшує концентрацію фактора некрозу пухлини -α, яка на 67,0 % (p < 0,001) поступається результату другої серії та на 43,3 % (p < 0,02) – третьої серії. Водночас зменшується концентрація ТБК-активних сполук, яка на 39,9 % (p < 0,001) поступається результату другої серії, на 23,6 % (p < 0,001) – третьої, та на 17,0 % (p < 0,01) – четвертої серії. Активність супероксиддисмутази суттєво не змінюється порівняно з даними серій з окремим застосуванням мелатоніну та метформіну. Проте активність каталази збільшується та в 2,28 разу (p < 0,001) перевищує результат другої серії, на 75,0 % (p < 0,001) – третьої та на 41,7 % (p < 0,01) – четвертої серії. Таким чином, поєднане застосування мелатоніну та метформіну гідрохлориду за відтворення синдрому ІР та гіпопінеалізму у більшому ступені зменшує прояви гіперінсулінемії, дисліпопротеїнемії, гіпо-α-ліпопротеїнемії, гіпертріацилгліцеролемії, системної запальної відповіді та окисного стресу, ніж введення цих сполук окремо.

Цель исследования – оценка сочетанного действия экзогенного мелатонина и метформина гидрохлорида на углеводный и липидный обмен, а также свободнорадикальные процессы в организме при воспроизведении углеводно-липидной модели синдрома инсулинорезистентности (ИР) в условиях гипопинеализма, индуцированного круглосуточным освещением. Исследования были проведены на 35 белых крысах линии Вистар массой 215–255 г в 5 сериях опытов: в первой необходимые показатели изучали у интактных животных (контрольная серия), во второй – после моделирования синдрома ИР в условиях экспериментального гипопинеализма (высококалорийная углеводно-липидная диета в течение 60 суток и круглосуточное освещение интенсивностью 1500 лк в течение последних 30 дней опыта), в третьей и четвертой – в течение последних 30 дней эксперимента вводили, соответственно, экзогенный мелатонин (в дозе 0,3 мг/кг массы тела в сутки) и метформина гидрохлорид (в дозе 200 мг/кг массы животного), в пятой – указанные соединения применяли вместе. Сочетанное применение мелатонина и метформина гидрохлорида в условиях эксперимента существенно уменьшает концентрацию глюкозы в сыворотке крови, которая на 53,0 % (p < 0,001) уступает данным второй серии и на 38,6 % (p < 0,001) – результату третьей серии. При этом концентрация инсулина в сыворотке крови существенно уменьшается и на 64,6 % (p < 0,001) уступает данным второй серии, на 57,0 % (p < 0,001) – третьей, на 33,8 % (p < 0,01) – четвертой. Индекс HOMA-IR снижается до (0,24 ± 0,06), что на 83,6 % (p < 0,001) уступает данным второй серии и на 74,5 % (p < 0,01) – третьей серии. В этих условиях нормализуется содержание холестерина липопротеинов высокой плотности, который в 2,41 раза (p < 0,001) превышает результат второй серии, на 65,7 % (p < 0,01) – третьей и на 34,9 % (p < 0,01) – четвертой серии. Концентрация холестерина липопротеинов очень низкой плотности и триацилглицеролов уменьшается и уступает на 60,6 % (p < 0,001) и 60,6 % (p < 0,001) данным второй серии, на 42,2 % (p < 0,01) и 41,4 % (p < 0,01) – третьей, на 38,3 % (p < 0,01) и 37,9% (p < 0,01) – четвертой серии соответственно. Сочетанное применение мелатонина и метформина гидрохлорида в условиях эксперимента уменьшает концентрацию фактора некроза опухоли-α, которая на 67,0 % (p < 0,001) уступает результату второй серии и на 43,3 % (p < 0,02) – третьей серии. При этом уменьшается концентрация ТБК-активных соединений, которая на 39,9 % (p < 0,001) уступает результату второй серии, на 23,6 % (p < 0,001) – третьей и на 17,0 % (p < 0,01) – четвертой серии. Активность супероксиддисмутазы существенно не меняется по сравнению с данными серий с изолированным применением мелатонина и метформина. Однако активность каталазы увеличивается и в 2,28 раза (p < 0,001) превышает результат второй серии, на 75,0 % (p < 0,001) – третьей и на 41,7 % (p < 0,01) – четвертой серии. Таким образом, сочетанное применение мелатонина и метформина гидрохлорида при воспроизведении синдрома инсулинорезистентности в условиях гипопинеализма в большей степени уменьшает проявления гиперинсулинемии, дислипопротеинемии, гипо-α-липопротеинемии, гипертриацилглицеролемии, системного воспалительного ответа и окислительного стресса, чем изолированное применение этих соединений.

The objective of the study was to evaluate the combined effect of exogenous melatonin and metformin hydrochloride on carbohydrate and lipid metabolism as well as on free radical processes in the body of rats during the carbohydrate-lipid modeling of insulin resistance (IR) syndrome under hypopinealism induced by round-the-clock lighting. The study was performed on 35 Wistar white male rats weighing 215–255 g in 5 series of experiments. The first series was designed to identify the necessary parameters of intact animals (control series); the second series was designed to obtain the parameters in the rats after the development of modeled IR syndrome under experimental hypopinealism (high calorie for 60 days and round-the-clock lighting with intensity of 1500 lx for the last 30 days); in the third and fourth series, during the last 30 days of the experiment, test animals with modeled IR syndrome were administered exogenous melatonin in a dose of 0,3 mg/ kg body weight and metformin hydrochloride in a dose of 200 mg/kg respectively; and in the fifth series, these compounds were co-administered. The co-administration of melatonin and metformin hydrochloride in the experimental conditions significantly reduces the blood glucose concentration, which is by 53,0 % (p < 0,001) inferior to that of thesecond series and by 38,6 % (p < 0,001) compared with the result of the third series. At the same time, the concentration of serum insulin considerably decreases, and is observed by 64,6 % (p < 0,001) inferior to the second series, by 57,0 % (p < 0,001) lower than in the third series, and by 33,8 % (p < 0,01) inferior to the fourth group. The HOMA-IR index goes down to (0,24 ± 0,06) that is by 83,6 % (p < 0,001) inferior to the second series and by 74,5 % (p < 0,01) lower than in the third series. Under these conditions, the content of high density lipoprotein cholesterol is normal that is 2,41 times higher (p < 0,001) than this parameter of the second series, and by 65,7 % (p < 0,01) higher compared with the third group and by 34 9 % (p < 0,01) higher that in the fourth series. The concentration of very low density lipoprotein cholesterol and triacylglycerols decreases and is inferior by 60,6 % (p < 0,001) and by 60,6 % (p < 0,001) to the parameters of the the second series respectively, and by 42,2 % (p < 0,01) and 41,4 % (p < 0,01) lower than that in the third and by 38,3 % (p < 0,01) and 37,9 % (p < 0,01) lower than in the fourth series. The co-administration of melatonin and metformin hydrochloride in experimental conditions reduces the concentration of tumor necrosis factor-α, which is by 67,0 % (p < 0,001) inferior to the findings of the second series and by 43,3 % (p < 0,02) lower than the findings in the third series. In this case, the concentration of TBK-active compounds decreases that which is by 39,9 % (p < 0,001) inferior to the findings of the second series; by 23,6 % (p < 0,001) lower than in the third group, and by 17,0 % (p < 0,01) inferior to that in the fourth series. The superoxide dismutase activity is not considerably changed compared with the the findings obtained in the series with isolated administration of melatonin and metformin. However, the catalase activity increases and 2,28 times (p < 0,001) exceeds the findings of the second series, and by 75,0 % (p < 0,001) higher the third group and by 41,7 % (p < 0,01) higher in the fourth series. Thus, the co-administration of melatonin and metformin hydrochloride under the modeling of the insulin resistance syndrome under hypopinealism reduces the manifestations of hyperinsulinemia, dyslipoproteinemia, hypo-α-lipoproteinemia, hypertriacylglycerolemia, systemic inflammatory response and oxidative stress in a large measure than isolated administration of these compounds.