Please use this identifier to cite or link to this item: http://repository.pdmu.edu.ua/handle/123456789/15510
Title: Механізми метаболічних і біомеханічних порушень у кістках щурів за умов поєднаного надлишкового надходження нітрату та фториду натрію та їх корекція
Authors: Ковальова, Ірина Олександрівна
Supervisor: Костенко, Віталій Олександрович
Issue Date: 31-Aug-2020
Citation: Ковальова І. О. Механізми метаболічних і біомеханічних порушень у кістках щурів за умов поєднаного надлишкового надходження нітрату та фториду натрію та їх корекція : дис. … доктора філософії : 222 «Медицина» / Ковальова І. О. – Полтава, 2020. – 201 с.
Abstract: У дисертації наведене теоретичне узагальнення і розв’язання наукової задачі, що полягає у з’ясуванні механізмів метаболічних і біомеханічних порушень у кістках щурів за умов поєднаного надлишкового надходження нітрату та фториду натрію та дослідженні ефективності їхньої корекції з використанням інгібіторів транскрипційних факторів AP-1 та NF-κB, а також ентеросорбентів. Експерименти виконані на 118 білих щурах-самцях лінії Вістар масою 190-234 г. Використовували експериментальні, біохімічні, остеометричні, біофізичні та математико-статистичні методи дослідження. 30-денне поєднане введення фториду натрію (у щоденній дозі 10 мг/кг) та нітрату натрію (у щоденній дозі 500 мг/кг), на відміну від окремого застосування цих сполук, порушує механізм авторегуляції рівня моноксиду нітрогену в стегнових кістках щурів, збільшуючи активність загальної NO-синтази (на 51,3%, P<0,05) та її індуцибельної ізоформи (на 80,0%, P<0,01) на тлі зниження загальної аргіназної активності (на 53,6%, P<0,001) з подальшим підвищенням у тканинах концентрації пероксинітритів лужних та лужно-земельних металів (на 24,4%, P<0,001), що свідчить про розвиток нітрозативного стресу. Це супроводжується високим кістковим обміном з підвищеною резорбцією, яка не компенсується реакцією формування кістки, збільшенням вмісту продуктів деполімеризації колагену, протеогліканів і сіалоглікопротеїнів (вільного оксипроліну, гексуронових кислот та N-ацетилнейрамінової кислоти) у стегнових кістках (на 13,7%, P<0,01, 51%, P<0,01, та 69,5%, P<0,001, відповідно) та хребцях (на 18%, P<0,01, 47%, P<0,02, та 70%, P<0,01, відповідно), що перевищує такий при поодинокому введенні солей фторної та нітратної кислот. За цих умов істотно змінюються остеометричні та біомеханічні характеристики кісток: зменшується маса, щільність та мінеральна насиченість стегнових кісток (на 11,7%, P<0,001, 19,6%, P<0,01, та 23,5%, P<0,02, відповідно) і хребців (на 13%, P<0,01, 13,3%, P<0,01, та 17,4%, P<0,05, відповідно), знижується міцність і пружність стегнових кісток (при лінійному розриві та при випробовуванні на згин). Інгібітори транскрипційних чинників AP-1 та NF-κB (SR 11302, амонію піролідиндитіокарбамат та водорозчинна форма кверцетину) відновлюють за умов поєднаного введення фториду та нітрату натрію механізм авторегуляції рівня NO в стегнових кістках щурів, зменшуючи загальну активність NO-синтази (на 64%, P<0,001, 74%, P<0,001, та 80%, P<0,001, відповідно) та активність її індуцибельної ізоформи (на 75%, P<0,001, 86%, P<0,001, та 89%, P<0,001, відповідно) при реципрокному збільшенні загальної аргіназної активності (на 88%, P<0,001, 95%, P<0,001, та вдвічі, P<0,001, відповідно), та обмежуючи утворення пероксинітриту. Це супроводжується зменшенням активності ферментів-маркерів резорбції кістки (кислої фосфатази та її кісткової ізоформи) та обмеженням деполімеризації колагену, протеогліканів та сіалоглікопротеїнів сполучної (кісткової) тканини стегнових кісток і хребців. Інгібітори транскрипційних чинників AP-1 та NF-κB за умов поєднаного введення фториду та нітрату натрію нормалізують масу стегнових кісток і хребців, при цьому SR 11302 і амонію піролідиндитіокарбамат збільшують щільність, мінеральну насиченість, міцність і пружність стегнових кісток, а також щільність, мінеральну насиченість і міцність хребців (зменшується остеометричний індекс Simon), а водорозчинна форма кверцетину (корвітин) підвищує щільність і міцність стегнових кісток (збільшується розривне навантаження, межа міцності) без істотного впливу на показники мінеральної насиченості та пружності. Суспензія нанодисперсного кремнезему відновлює за умов поєднаного введення фториду та нітрату натрію функціонування фізіологічного механізму авторегуляції рівня NO в крові та стегнових кістках щурів. У гомогенаті кісток це призводить до зменшення загальної активності NO-синтаз (на 81,7%, P<0,001), активності її індуцибельної ізоформи (на 90,7%, P<0,001), збільшення загальної аргіназної активності (на 89,2%, P<0,001) та обмеження утворення пероксинітриту (на 9,9%, P<0,01), що супроводжується обмеженням деполімеризації колагену, протеогліканів та сіалоглікопротеїнів сполучної (кісткової) тканини стегнових кісток і хребців. Застосування суспензії нанодисперсного кремнезему суттєво не позначається за умов надлишкового надходження фториду та нітрату натрію на кількісних показниках структурної композиції стегнових кісток, але покращує їхні остеометричні (маса збільшується на 11,2%, P<0,001) та біомеханічні властивості при лінійному розриві (розривне навантаження підвищується на 22,1%, P<0,01; відносне подовження – на 7,9%, P<0,05) та при випробовуванні на згин (розривне навантаження збільшується на 26,5%, P<0,001, модуль Юнга – 90,4%, P<0,001, межа міцності – на 27,7%, P<0,05). Призначення суспензії нанодисперсного кремнезему за умов надходження фториду та нітрату натрію підвищує щільність хребців (на 12,6%, P<0,05) без істотного впливу на їхню мінеральну насиченість, а за результатами остеометричного дослідження – збільшує масу та міцність (зменшується індекс Simon) 3-го поперекового хребця. Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виявлено, що поєднане надходження до організму ссавців фториду та нітрату натрію, на відміну від окремого їх впливу, порушує механізм авторегуляції рівня моноксиду нітрогену в стегнових кістках з подальшим розвитком нітрозативного стресу. Це супроводжується високим кістковим обміном з підвищеною резорбцією, яка не компенсується реакцією формування кістки, деполімеризацією колагенових і не колагенових білків кісткової тканини, змінами остеометричних і біомеханічних характеристик кісток (зменшується маса, щільність та мінеральна насиченість стегнових кісток і хребців, знижується міцність і пружність стегнових кісток при лінійному розриві та при випробовуванні на згин). Вперше виявлено, що інгібітори транскрипційних чинників AP-1 та NF-κB (SR 11302, амонію піролідиндитіокарбамат та водорозчинна форма кверцетину) відновлюють за умов поєднаного введення фториду та нітрату натрію механізм авторегуляції рівня NO в стегнових кістках щурів, зменшують активність ферментів-маркерів резорбції кістки, обмежують деполімеризацію колагену, протеогліканів та сіалоглікопротеїнів сполучної (кісткової) тканини стегнових кісток і хребців, збільшують щільність та покращують біомеханічні властивості кісток. Вперше виявлено, що суспензія нанодисперсного кремнезему відновлює за умов поєднаного введення фториду та нітрату натрію функціонування фізіологічного механізму авторегуляції рівня NO в крові та стегнових кістках щурів, обмежує деполімеризацію колагену, протеогліканів та сіалоглікопротеїнів сполучної (кісткової) тканини стегнових кісток і хребців, покращує остеометричні та біомеханічні характеристики кісток. Практичне значення одержаних результатів. Авторкою з’ясовано закономірності розвитку метаболічних і біомеханічних порушень у кістках щурів за умов поєднаного надлишкового надходження нітрату та фториду натрію, поглиблено уявлення про молекулярні механізми дії цих сполук на організм ссавців, що має практичне значення для розробки ефективних остеопротективних засобів. Розроблено нові підходи до корекції остеопенії та остеопорозу за умов сумісної дії нітратів і фторидів з використанням інгібіторів транскрипційних факторів AP-1 та NF-κB, а також ентеросорбентів (суспензії нанодисперсного кремнезему), що потребує подальших доклінічних і клінічних досліджень. Результати роботи впроваджено у навчальний процес на кафедрі патофізіології Української медичної стоматологічної академії; кафедрах патологічної фізіології Запорізького державного медичного університету, Національного фармацевтичного університету; Харківського національного медичного університету.
Keywords: ентеросорбенти
токсичний
авторегуляція
ремоделювання
дезінтеграція
UDC: 612.75/.76:599.323.4
URI: http://elib.umsa.edu.ua/jspui/handle/umsa/15510
Appears in Collections:Дисертації

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Kovalova_Mekhanizmy.pdf3,05 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.