Цинк-залежні реакції у хворих з гострою церебральною недостатністю: клінічні прояви, патогенетичні механізми, оптимізація інтенсивної терапії

Abstract

Терів П. С. Цинк-залежні реакції у хворих з гострою церебральною недостатністю: клінічні прояви, патогенетичні механізми, оптимізація інтенсивної терапії. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук (доктора філософії) за спеціальністю 14.01.30 «Анестезіологія та інтенсивна терапія» (222 - Медицина). - Українська медична стоматологічна академія, Полтава, 2020. Дисертація присвячена підвищенню ефективності інтенсивної терапії (ІТ) хворих з гострою церебральною недостатністю (ГЦН) шляхом визначення, корекції і прогнозування ризику розвитку клініко-патогенетичних реакцій нервової, гастроінтестинальної систем, імунних та метаболічних змін, викликаних порушенням гомеостазу цинку. Наукова новизна роботи визначається вперше виявленими клінікометаболічними особливостями гомеостазу цинку, їх зв’язками та розробленими на їх основі шляхами оптимізації ІТ у пацієнтів із ГЦН. Практичне значення роботи полягає у запропонованих маркерах діагностики, прогнозування розвитку дефіциту цинку та його корекції в ІТ пацієнтів із ГЦН. Проаналізовано 94 випадки організації ІТ в пацієнтів із ГЦН і вихідною гіпоцинкемією. Дизайн дослідження – клінічне змішане (обсерваційне та проспективне контрольоване) когортне двохетапне дослідження: І етап - визначення клініко-патогенетичних реакцій нервової, гастроінтестинальної систем, імунних, метаболічних змін, викликаних порушенням гомеостазу цинку та їх взаємних зв’язків; ІІ етап - обґрунтування заходів оптимізації ІТ, спрямованих на корекцію клініко-патогенетичних змін, викликаних порушеннями гомеостазу цинку, оцінка їх ефективності та розробка методики прогнозування ризику розвитку дефіциту цинку. На І етапі дослідження встановлено високу частоту реєстрації клінічних проявів дефіциту цинку. На 1-у добу спостереження в 71% випадків констатовано позитивний тест на випадіння волосся (Pull-тест) зі значенням 8 (6; 10) шт. (p<0,001 відносно контрольних значень), у 52% - ксероз, у 46% - лейконіхії, у 38% - глосит. Протягом 7 діб частота реєстрації позитивного Pull-тесту зросла до 87%, а лейконіхій - до 63%. Рівень цинку крові протягом 7 діб залишався низьким у 80% пацієнтів і був в 1,14 рази нижчим від контрольного значення, що становило 11,4 (9,6; 12,6) мкмоль/л (p=0,002). Низькою була активність цинк-вмісного ферменту супероксиддисмутази (СОД) у 100% пацієнтів, яка на 1-у добу спостереження була в 5,5 рази меншою за контрольні значення і сягала 0,02 (0,01; 0,03) Од/мл (p<0,001), а на 7-у добу спостереження залишалася низькою у 96% випадків, що було в 3,66 рази нижчим за контрольні значення й становило 0,03 (0,02; 0,05) Од/мл (p<0,001). У 100% пацієнтів на 1-у добу спостереження нижчим відносно контрольних значень в 1,76 рази, до 244 (193; 286) мкмоль/л (p<0,001), був рівень транспортера цинку та складової антиоксидантного захисту – тіолових сполук (ТС) крові. На 7-у добу спостереження він був меншим в 1,54 раза, до 279 (206; 350) мкмоль/л, у 93% випадків (p<0,001). При цьому відмічені зв’язки рівня ТС з активністю СОД (R=0,4; р=0,037). На 1-у добу спостереження встановлені зв’язки: гіпоцинкемії з летальністю пацієнтів (R=-0,35; р0,001), загальною тривалістю госпіталізації (R=0,34; р=0,001), тривалістю ІТ (R=0,23; р=0,022); активності СОД із загальною тривалістю госпіталізації (R=0,55; р=0,001), тривалістю ІТ (R=0,36; р=0,041), тяжкістю гастроінтестинальної недостатності (ГІН) (R=0,37; р=0,038), тяжкістю стану (R=0,41; р=0,021); рівня ТС із наявністю ознак синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ) (R=0,42; р=0,016). На 7-у добу спостереження встановлені зв’язки: підвищення вмісту цинку зі зменшенням термінів загальної госпіталізації (R=-0,69; р=0,027); вмісту цинку з динамікою тяжкості гострого порушення мозкового кровообігу (R=-0,33; р=0,024); активності СОД з динамікою оцінки рівня свідомості (R=0,39; р=0,039) і тяжкістю ГІН (R=-0,55; р=0,001); рівня ТС із динамікою оцінки рівня свідомості (R=0,44; р=0,019). Морфологічні дослідження в померлих пацієнтів продемонстрували стереотипність патологічних змін у зоні церебрального ураження, інтактному гіпокампі й тонкій кишці. Ці зміни свідчили про розлади кровообігу, початкові ознаки запалення, важкі дистрофічні зміни з ознаками некрозу, набряк маргінальних зон з подальшим зменшенням набряку, але прогресуванням необоротних некротичних змін з організацією обмеження зони церебрального ураження. Також мала місце гіпоцинкгістія, яка спостерігається в зоні церебрального ураження у 86% випадків (18/21), в інтактному гіпокампі - у 95% випадків (20/21), у тонкій кишці – у 100% випадків (21/21) зі зниженням вмісту цинку відносно контрольних показників. У зоні церебрального ураження в 1,82 рази, до 66 (35; 107) мг/г (p=0,009); в інтактному гіпокампі – у 3,75 рази, до 64 (46; 104) мкг/г (p<0,001); у стінці тонкої кишки – у 5,84 рази, до 73 (55; 101) мкг/г (p<0,001). Ці зміни є взаємнопов’язаними, а саме: у тонкій кишці й зоні церебрального ураження (R=0,57; р=0,007), у тонкій кишці та інтактному гіпокампі (R=0,43; р=0,045), в інтактному гіпокампі й зоні церебрального ураження (R=0,59; р=0,026). Крім того, було встановлено значимий зв’язок виживаємості пацієнтів на ранніх етапах госпіталізації із вмістом цинку в тканинах кишківника: протягом 1-ї доби лікування (R=0,62, р=0,022) і до 3-ї доби лікування (R=0,61, р=0,003). У 100% пацієнтів (32/32) відмічено підвищення активності нейронспецифічної енолази (НСЕ) у 3,71 рази, до 30 (18,3; 44,9) мкг/л, відносно контрольного значення на 1-у добу спостереження (p<0,001) і в 3,54 рази, до 28,6 (22,1; 61,9) мкг/л, на 7-у добу спостереження (p<0,001). Встановлена наявність органічного ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту за рівнем інтестинального білка, що зв’язує жирні кислоти (ІБЗЖК). На 1-у добу спостереження його рівень у крові був вищим за показники здорових осіб у 7,1 рази в 100% пацієнтів (15/15), і складав 436 (326; 480) пг/мл на 1-у й 456 (352; 598) пг/мл на 7-у добу спостереження (p<0,001). Продемонстровано значиме збільшення концентрації інтерлейкіну-1β (IL-1β) в крові пацієнтів із ГЦН. На 7-у добу спостереження вміст цього цитокіну збільшився відносно контрольних значень у 3,69 рази, до 7,75 (4,74; 12,3) пг/мл, і був вищим у 100% обстежених пацієнтів (28/28) (p<0,001). За даними кардіоінтервалографії встановлено пригнічення гуморального каналу вегетативної регуляції на 1-у добу спостереження в 71% випадків (24/34) за показником моди, який в 1,2 рази був меншим від контрольного значення та становив 0,61 (0,52-0,72) с. Також відмічено зменшення функціональної напруги на 7-у добу спостереження в 78% випадків (14/18) за показником індексу напруги у 2,03 рази меншим від контрольного значення до 85,6 (32,2-161) ум. од. Кореляційний аналіз дозволив виявити численні значимі зв’язки, які вказують на участь цинк-залежних реакцій у формуванні патогенетичних механізмів перебігу ГЦН. Ці зв’язки продемонстрували наявність двох майже окремих патогенетичних ланок, зворотно поєднаних лише на рівні «НСЕ-ТС». Перша з них – цинк і пов’язані з ним структурно чи/і метаболічно фермент СОД, антиоксидант ТС і зростаючий на тлі зниження рівня ТС прозапальний IL-1β. Друга – активація симпатикотонії, яка призводить до розвитку клінічних ознак ГІН і ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, що безпосередньо пов’язано з виразністю органічного церебрального ураження. Ці дані вказують на наявність і впливовість метаболічної ланки кишково-мозкової вісі. Результати І етапу дослідження довели доцільність оптимізації тактики ІТ для корекції цинк-залежних реакцій у пацієнтів із ГЦН на тлі вихідної гіпоцинкемії призначенням препарату цинку (цинку сульфату моногідрату) та донатора сульфгідрильних груп (ацетилцистеїну). Вплив такої корекції на 7-у добу відносно традиційної тактики ІТ спостереження був визначений на ІІ етапі дослідження. Встановлено, що частота позитивного Pull-тесту складала 61% (17/28) проти 87% (26/30) за традиційної ІТ, а його абсолютні значення наближалися до показника в практично здорових осіб (p=0,11), чого не відбулося під час традиційної ІТ. Вміст цинку крові за оптимізованої ІТ склав 12,4 (11,2; 15) мкмоль/л проти 11,4 (9,6; 12,6) мкмоль/л за традиційної ІТ (p=0,027). Водночас, за умови оптимізованої ІТ у 46% (15/33) концентрація цинку крові перевищила нижню межу фізіологічного значення, у той час як за традиційної ІТ таких випадків було лише 20% (6/30) (р=0,032). Динаміка вмісту цинку крові за оптимізованої ІТ склала 3,45 (2,29; 4,59) мкмоль/л, що було достовірно більшим, ніж за традиційної ІТ, де цей показник становив 2,48 (0,88; 3,17) мкмоль/л (p=0,006). Активність СОД крові за оптимізованої ІТ спостереження склала 0,04 (0,03; 0,05) Од/мл проти 0,03 (0,02; 0,05) Од/мл за традиційної ІТ (p=0,018). Вміст ТС крові за оптимізованої ІТ склав 368 (275; 456) мкмоль/л проти 279 (206; 350) мкмоль/л за традиційної ІТ (p=0,004) і досяг рівня контрольного показника (p=0,063). У 31% пацієнтів (9/29) за умов оптимізованої ІТ і лише в 7% пацієнтів (2/28) за умови традиційної ІТ вміст ТС досяг фізіологічного рівня (р=0,022). Вміст НСЕ крові за оптимізованої ІТ був нижчим і склав 22,2 (16,5; 30,7) мкг/л проти 28,6 (22,1; 61,9) мкг/л за традиційної ІТ (p<0,001). Вміст ІБЗЖК крові за оптимізованої ІТ був нижчим і склав 294 (234; 342) пг/мл проти 456 (352; 598) пг/мл за традиційної ІТ (p=0,002). Вміст IL-1β крові на 7-у добу спостереження за умов оптимізованої ІТ також був нижчим і склав 6,9 (5,47; 8,29) пг/мл проти 7,75 (4,74; 12,3) пг/мл за традиційної ІТ (p=0,031). Звернули на себе увагу зв’язки редукції динаміки IL-1β зі збільшенням вмісту ТС (R=0,52; р=0,006), їхньою позитивною динамікою (R=0,49; р=0,012) і зменшенням вмісту ІБЗЖК (R=0,54; р=0,038). За умови оптимізованої ІТ відносно традиційної тактики більш часто зустрічалася динаміка зменшення виразності проявів ГІН у 64% випадків (18/28) (р=0,009), а також були значимо вищими шанси отримати зниження оцінки ступеня ГІН (OR=4,2 (95%CI [1,4; 12,6]); більш виразною була динаміка зменшення тяжкості стану пацієнтів, яка зменшилась у 76% випадків (22/29) (р=0,045), при цьому шанси досягнути зменшення тяжкості стану були значимо вищими (OR=3,43 (95%CI [1,03; 9,55]); встановлена статистично значима різниця в зменшенні частоти реєстрації ознак ССЗВ у 45% випадків (13/29) (р=0,035) з вищими шансами до регресії ознак ССЗВ (OR=3,58 (95%CI [1,06; 12,06]); зменшення тяжкості інсульту відбулося в 73% випадках (16/22) (р=0,034), а шанси досягнути зменшення його тяжкості були вищими (OR=3,73 (95%CI [1,08; 12,91]). Отримані результати дослідження надали можливість розробити прогностичну модель визначення ризику розвитку дефіциту цинку у пацієнтів із ГЦН в умовах ІТ методом розрахунку нормованих інтенсивних показників, яка продемонструвала високі показники діагностичної чутливості, специфічності і точності (Se=52,6%; Sр=93,8%; Ac=64,8% відповідно). Отже, проведене дослідження встановило у пацієнтів із ГЦН на тлі вихідної гіпоцинкемії наявність високої частоти реєстрації клінічних проявів дефіциту цинку, збереження гіпоцинкемії протягом 7 діб, низьку активність СОД, знижений рівень ТС крові, зв’язки метаболічних цинк-залежних показників з летальністю пацієнтів, тривалістю госпіталізації, тяжкістю ГІН. Встановлено стереотипні патоморфологічні зміни в зоні церебрального ураження, інтактному гіпокампі й тонкій кишці у вигляді ознак розладів кровообігу, запалення, дистрофії та наявність у досліджених тканинах гіпоцинкгістії, що є взаємоповʼязним, і має значимий зв’язок із виживанням пацієнтів через вміст цинку в тканинах кишківника. Доведено взаємний зв’язок патогенетичних змін з боку нервової, гастроінтестинальної систем і порушенням гомеостазу цинку як на рівні нейровегетативних реакцій, так і на рівні метаболічних цинк-залежних реакцій. Обґрунтовані заходи оптимізації ІТ з використанням препарату цинку, донатора сульфгідрильних груп та доведена їх ефективність. Розроблена методика прогнозування ризику розвитку дефіциту цинку у пацієнтів із ГЦН, які потребують ІТ, яка має високі показники діагностичної чутливості, специфічності і точності.