Оптимізація інтенсивної терапії новонароджених із синдромом гастроінтестинальної недостатності

Abstract

Холод Д.А. Оптимізація інтенсивної терапії новонароджених із синдромом гастроінтестинальної недостатності. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 Медицина (14.01.30 - Анестезіологія та інтенсивна терапія). - Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, Полтава, 2020. Дисертація присвячена підвищенню ефективності інтенсивної терапії (ІТ) новонароджених із синдромом гастроінтестинальної недостатності (СГІН) шляхом удосконалення лікувальної тактики на основі визначення клінічних, функціональних, мікробіологічних, патоморфологічних, метаболічних та імунологічних критеріїв. Наукова новизна роботи полягає у обґрунтуванні шляхів оптимізації ІТ СГІН на основі клініко-патогенетичних особливостей його розвитку у новонароджених, які доведені вперше. Практична значимість визначається запропонованими методами діагностики та оптимізації ІТ СГІН у новонароджених, які розроблені вперше. В роботі проаналізовані 153 випадки організації ІТ у новонароджених. Дизайн дослідження - клінічне комбіноване обсерваційне двоетапне дослідження: аналітичне дослідження «випадок-контроль» та констатуюче дослідження (І етап); двоспрямоване контрольоване когортне дослідження (ІІ етап). На І етапі дослідження встановлені частота і діагностична значимість клінічних проявів СГІН у обстежених новонароджених відносно контрольних значень. Залишкова шлункова ємність реєструвалась у 23% (18/80) випадків (р<0,001), та жодного разу не перевищувала 50% від об’єму попереднього введення. Підвищення внутрішньочеревного тиску (ВЧТ) встановлено у 97% випадків (35/36), а його середня величина була вища за контрольні показники в 2,1 рази (p<0,001). Рівень ВЧТ залежав від клінічної значимості СГІН (p=0,03). Частота розвитку інтраабдомінальної гіпертензії (ІАГ) сягала 92% випадків (33/36). Ці зміни були більш виразними у пацієнтів із клінічно значимим СГІН і хірургічною патологією. Аналіз показників фоноентерографії (ФЕГ) продемонстрував гіпомоторний тип порушення кишкової моторики у 100% (36/36) випадків за змінами базової та стимульованої амплітуди і частоти, які були більш виразними у пацієнтів хірургічною патологією. Ці показники різнились між собою залежно від класу СГІН, що дало можливість виділити чіткі діагностичні критерії ФЕГ для кожного класу СГІН. Встановлені кількісні зміни еубіотичної флори кишкової мікробіоти у обстежених новонароджених. При дослідженні вмісту лакто- (ЛБ) та біфідобактерій (ББ) їх рівень становив 5 (5; 5) lg колоніє-утворюючих одиниць (КУО) для кожної з них, а їх співвідношення - 0,72 (1; 1) ум.од., що було в 1,4 та 1,6 разів меншим за контрольні значення відповідно. Зниження кількості ББ спостерігалось у 90% випадків (18/20), ЛБ – у 80% випадків (16/20), а зміна їх співвідношення – в 90% випадків (18/20). У померлих новонароджених із СГІН встановлено зниження регенеративної здатності кишечника, ефективності мукозального захисту, наявність дистрофічнонекротичних змін покривного епітелію. Концентрація маркера ураження слизової оболонки кишечника - інтестинального білку, що зв’язує жирі кислоти (І-FABP) в плазмі крові в 95% (19/20) випадків була вищою за мінімальну межу фізіологічних значень, в 16,3 рази до 4412 (2917-5707) пг/мл (р<0,001). Зміни рівня І-FABP були більш виразними у пацієнтів із клінічно значимим СГІН і хірургічною патологією. У новонароджених із СГІН було наявне порушення клітинного енергообміну. Показник молочної кислоти (МК) був в 1,4 рази вищим за контрольний показник і складав 0,69 (0,61-0,81) ммоль/л (p<0,001). Показник піровиноградної кислоти (ПВК) також був вищим в 1,1 рази і становив 0,08 (0,07-0,1) ммоль/л (p<0,001). Співвідношення цих показників продемонструвало збільшення в 1,2 рази і склало 8,62 (7,2-10,4) ум. од. (p=0,007). Активність сукцинатдегідрогенази (СДГ) у новонароджених із СГІН навпаки, була в 1,3 рази нижчою за контрольний показник і склала 0,015 (0,013; 0,023) ммоль/л-год (p=0,024). У новонароджених із СГІН переважали прозапальні зміни цитокінів: ІЛ-1 збільшився в 102 рази до 226 (113,5; 330) пг/мл; ІЛ-6 - в 5,5 разів до 33,6 (24,3-156) пкг/мл; ІЛ-10 - в 3,3 рази до 10,4 (6,1-44,9) пкг/мл (p<0,001), що відповідно відобразилось на співвідношенні цих цитокінів. Такі зміни були більш виразними у пацієнтів із клінічно значимим СГІН і хірургічною патологією. Аналіз змін експресії кластерів диференціації лімфоцитів (СD) у новонароджених із СГІН продемонстрував зменшення модулюючої фракції CD4 в 2,8 рази до 21(18-35)% (p<0,001). Вміст CD95, що маркує апоптичні лімфоцити, у новонароджених із КЗ СГІН був нижчим в 2,6 рази до 4 (2; 8)% (p=0,017) за показник у новонароджених із РР СГІН і за контрольний показник (p=0,022). Кореляційні зв’язки підтверджували вище наведені тенденції і демонстрували численні статистично значимі зв’язки між клінічними патернами СГІН, імунологічними змінами, змінами ФЕГ, кишкового мікробіоценозу, концентрацією І-FABP, клінічною значимістю СГІН, ХП. Результати отримані на І етапі дослідження дозволили припустити, що вплив на патогенетичні ланки формування СГІН, такі як цитоенергетичний статус та склад кишкової мікробіоти, дозволить підвищити ефективність ІТ СГІН у новонароджених. Тому на ІІ етапі дослідження було проведено порівняння оптимізованої тактики ІТ СГІН, де додатково була застосована пробіотична корекція мікробної флори і донація енергетичного забезпечення меглюміну натрію сукцинатом (основна група) проти традиційної лікувальної тактики (група порівняння). Оптимізована тактика ІТ дозволила знизити ВЧТ в 1,34 рази до 11,4 (3; 16,4) мм.рт.ст. як за абсолютним показником (p=0,002), так і відносно початку лікування (р<0,001). Це знизило виразність ІАГ: в основній групі з частотою 44% переважала ІАГ І ст. (р=0,001), в той час як в групі порівняння значимо частіше (в 35% випадків) зустрічалась ІАГ ІІІ ст. (р=0,011). Оптимізація тактики ІТ мала зв’язки із численними клінічними патернами СГІН. В основній групі збільшились середні величини базової та стимульованої амплітуди і частоти ФЕГ (p<0,001). Оптимізована ІТ дозволила відкоригувати знижений вміст ББ і ЛБ, який збільшився в 1,8 до 9 (9; 9) lgКУО (p=0,004) та в 1,4 (7; 8) lgКУО рази (p=0,008) відповідно. Зросло і співвідношення ББ/ЛБ (p=0,077), що в 1,25 разів було вищим відносно групи порівняння (p=0,007). Частка осіб, у яких не були констатовані порушення співвідношення мікробної флори, збільшилась до 60% (6/10) (р=0,011). На тлі оптимізації ІТ концентрації І-FABP в плазмі крові була в 9,08 рази менша відносно групи порівняння і склала 347 (232; 396) пг/мл (p=0,002). Концентрація МК в основній групі була в 1,56 разів меншою відносно групи порівняння і знизилась до рівня 0,59 (0,56; 0,71) ммоль/л (p<0,001). Зміни рівня МК призвели до зменшення в 1,17 разів співвідношення МК/ПВК в основній групі до рівня 9,8 (8,88; 10,6) ум.од. (p=0,011). Активність СДГ плазми крові під впливом оптимізованої ІТ була в двічі вища і склала 0,02 (0,01; 0,02) ммоль/л-год (p<0,001). Оптимізована ІТ вплинула на динаміку зменшення прозапального ІЛ-1 на -133 (-28; 129) пг/мл (p=0,002), зменшення концентрації про- і протизапальних ІЛ6 в 1,34 рази до 22,5 (21,4; 23,1) пг/мл (p<0,001), ІЛ-10 в 1,8 рази до 4,5 (4,3; 5,3) пг/мл (p<0,001), зміну співвідношень ІЛ-1/ІЛ-6 в 4,26 разів до 0,89 (0,98; 1,17) ум. од. (p<0,001), ІЛ-1/ІЛ-10 в 3,41 рази до 4,08 (2,89; 5,47) ум. од. (p=0,003), ІЛ6/ІЛ10 в 1,26 рази до 4,81 (3,51; 5,06) ум. од. (p=0,016). На тлі оптимізованої ІТ відмічений вищий в 3,25 рази показник СD95 на рівні 13 (6; 19)% (p=0,038). Застосування оптимізованої тактики ІТ сформувало значимі шанси зниження потреби в прокінетиках (OR=0,37 (95%CI [0,14; 0,98]); ризику прогнозованої летальності не більше 5% (OR=2,14 (95%CI [1,09; 4,23]); формування КЗ СГІН (OR=3,55 (95%CI [1,18; 10,69]); підвищення виживаємості (OR=9,98 (95%CI [1,19; 83,1]). Таким чином, в результаті проведеного дослідження встановлено, що у новонароджених із СГІН наявні зміни функції шлунково-кишкового тракту за гіпомоторним типом, порушення складу кишкової мікробіоти, пошкодження слизової оболонки травного каналу, зниження цитоенергетичного забезпечення із активацією анаеробного гліколізу, зсув цитокінової відповіді на користь прозапальних механізмів, депресія фракцій СD4, СD95. Це дозволило розробити фоноентерографічні критерії діагностики СГІН і тактику оптимізації ІТ цього синдрому у новонароджених з додатковим введенням препаратів меглюміну натрію сукцинату та пробіотику з вмістом антибіотикорезистентних молочнокислих бактерій, що призвело до позитивного клінічного впливу на змінені показники, що досліджувались, виразність СГІН, тяжкість стану пацієнтів, потребу в прокінетиках, виживаємість.