Роль транскрипційних факторів κB і AP-1 у змінах продукції та утилізації оксиду азоту у серці щурів за умов хронічної фторидної інтоксикації

Abstract

Фториди, будучи небезпечними забруднювачами ґрунтів і питної води, можуть в надмірній кількості потрапляти в організм людини і тварин. Це особливо актуально для регіонів, у яких вміст фтору в ґрунтах дуже високий. Прикладами таких регіонів можуть служити Полтавська, Дніпропетровська та Кіровоградська області в Україні. Надмірне надходження фторидів до організму може змінювати інтенсивність продукції оксиду азоту. Вплив фторидів на зміни продукції і метаболізму оксиду азо- ту в серці і роль редокс-чутливих транскрипційних факторів у цих змінах є недостатньо вивченою. Метою даної роботи було встановити вплив активації транскрипційних факторів κB і активатор- ного протеїну 1 на активність індуцибельної NO-синтази, конститутивних ізоформ NO-синтази, нітрит- і нітратредуктаз, аргіназ, концентрацію нітритів, пероксинітриту та нітрозотіолов у сердці щурів при хронічній фторидній інтоксикації. Матеріали та методи. Дослідження проведено на 24 статевозрілих щурах-самцях лінії «Вістар» масою 220-260 г. Тварини були випадковим чином розділені на 4 групи по 6 тварин (контрольна, група хронічної фторидної інтоксикації, група блока- ди κB та група блокади активаторного протеїну 1). Експеримент тривав 30 днів. Ми визначали активність індуцібельної NO-синтази, конститутивних ізоформ NO-синтази, концентрацію перок- синітриту лужних і лужноземельних металів, концетрацію нітритів і нітрозотіолів, активності нітритредуктаз, нітратредуктаз і аргінази. Результати. Хронічна фторидна інтоксикація збіль- шує активність індуцибельної NO-синтази в 1,74 рази, не впливає на активність конститутивних ізоформ і зменшує активність аргінази на 35,68% при порівнянні з контрольною групою тварин. Концентрація нітритів в серці щурів зростає в 1,73 рази, пероксинітриту в 1,43 рази, а концент- рація нітрозотіолів підвищується в 2,0 рази. Застосування блокаторів транскрипційних факторів κB і активаторного протеїну 1 знижує продукцію оксиду азоту від NO-синтаз та зменшує концен- трації всіх метаболітів оксиду азоту в серці щурів за умов хронічної фторидної інтоксикації. Ви- сновки. Активація транскрипційних факторів κB і активаторного протеїну 1 при хронічному надмі- рному надходженні в організм фторидів призводить до гіперпродукції оксиду азоту в серці щурів за рахунок збільшеної активності індуцибельної NO-синтази і нітритредуктаз. Надлишкова продукція оксиду азоту в умовах хронічної фторидної інтоксикації призводить до накопичення нітритів, перо- ксинітриту і нітрозотіолів в серці щурів.

Fluorides, being hazardous contaminants of soil and drinking water, can get in excessive amounts into human and animal bodies. This is especially true for regions where the fluoride content in soils is very high, for example, Poltava, Dnipropetrovsk, and Kirovohrad regions in Ukraine. Excessive fluoride intake can change the rate of nitric oxide production. The impact of fluorides on changes in nitric oxide production and metabolism in the heart and the role of redox-sensitive transcription factors in these changes are poorly understood. The aim of this study was to determine the effect of activation of κB transcription factors and activator protein 1 on the activity of inducible NO-synthase, constitutive isoforms of NO-synthase, nitrite and nitrate reductase, arginase, concentration of nitrites, peroxynitrite and nitrosothiols in the heart of rats during chronic fluoride intoxication. Materials and methods. The study was performed on 24 adult male Wistar rats weighing 220-260 grams. Animals were randomly divided into 4 groups of 6 animals in each (control, chronic fluoride intoxication group, κB blockade group and activator protein 1 blockade group). The experiment lasted 30 days. We determined the activity of inducible NO-synthase, constitutive isoforms of NO-synthase, the concentration of peroxynitrite alkali and alkaline earth metals, the concentration of nitrites and nitrosothiols, the activity of nitrite reductase, nitrate reductase and arginase. Results. Chronic fluoride intoxication increases the activity of inducible NO-synthase by 1.74 times, does not affect the activity of constitutive isoforms and reduces the activity of arginase by 35.68% compared with the control group of animals. The concentration of nitrites in the heart of rats increases 1.73 times, peroxynitrite 1.43 times, and the concentration of nitrosothiols doubled. The use of κB transcription factor blockers and activator protein 1 reduces nitric oxide production from NO synthases and reduces the concentrations of all nitric oxide metabolites in the heart of rats under conditions of chronic fluoride intoxication. Conclusions. Activation of κB transcription factors and activator protein 1 during chronic excessive intake of fluoride leads to hyperproduction of nitric oxide in the heart of rats due to increased activity of inducible NO-synthase and nitrite reductases. Excess production of nitric oxide under chronic fluoride intoxication leads to the accumulation of nitrites, peroxynitrite and nitrosothiols in the heart of rats.