Антиоксидантна дія похідного 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти за експериментальної патології серця та нирок

Abstract

Оксидативний стрес тісно пов’язаний з розвитком раку, діабету, нейродегенерації, серцевосудинних захворювань і потребує введення екзогенних антиоксидантів (АО). На роль синтетичних АО для комплексної терапії хвороб центральної нервової системи та внутрішніх органів можуть претендувати похідні 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти. Мета дослідження – вивчити антиоксидантну дію 2-гідрокси-N-нафтален-1-іл-2-(2-oксо-1,2- дигідро-індол-3-іліден)-ацетаміду (сполуки 18) за умов моделювання патології серця та нирок у лабораторних тварин. Було проведено дві серії експериментів на білих щурах-самцях. У першій серії моделювали адреналіновий міокардит. Сполуку 18 (12 мг/кг) та препарат порівняння етилметилгідроксипіридину сукцинат (100 мг/кг) вводили внутрішньоочеревинно за 30 хв до та через 1 год після введення адреналіну. У плазмі крові вивчали активність ферментів-маркерів кардіальної патології: креатинкінази (КК-МВ), аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), у плазмі та міокарді визначали показники пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантного захисту. У другій серії експериментів моделювали гліцерол-індуковане гостре ураження нирок через 30–40 хв після введення фармакологічного агенту. Через 24 год досліджували вміст креатиніну та сечовини в плазмі крові, оцінювали інтенсивність ПОЛ та стан антиоксидантних ферментів у плазмі та нирках. Статистичну обробку проводили за програмами Statistica 6,0, застосовуючи дисперсійний аналіз ANOVA. Адреналіновий міокардит характеризувався збільшенням активності КК-МВ, АсАТ і АлАТ проти інтактного контролю. Це супроводжувалося збільшенням вмісту продуктів ПОЛ, що реагують з 2-тіобарбітуровою кислотою (ТБК-АП), та гальмуванням активності супероксиддисмутази (СОД) і каталази. Уведення сполуки 18 сприяло нормалізації біохімічних змін, спричинених адреналіном. Відбувалося зниження активності КК-МВ, АсАТ та АлАТ порівняно з контрольною патологією. Під дією сполуки 18 спостерігалося зниження вмісту ТБК-АП у міокарді на 19 % і збільшення активності СОД та каталази в міокарді на 17 % та 34 % відповідно. Вона перевершувала препарат порівняння за впливом на маркерні ферменти, зниженням рівня ТБК-АП та активацію каталази в міокарді. Моделювання гліцерол-індукованого гострого ураження нирок характеризувалося підвищенням вмісту креатиніну та сечовини в плазмі крові, збільшенням вмісту ТБК-АП у плазмі крові та нирках зі зниженням активності каталази та СОД проти інтактного контролю. Сполука 18 і препарат порівняння не призводили до зменшення вмісту креатиніну та сечовини й інтенсивності ПОЛ за гострого враження нирок. Вміст ТБК-АП у плазмі крові та нирках не відрізнявся від такого за контрольної патології, однак обидва препарати збільшували активність каталази в нирках. Отже, уведення тваринам 2-гідрокси-N-нафтален-1-іл-2-(2-oксо-1,2-дигідро-індол-3-іліден)-ацетаміду (сполуки 18) за умов адреналінового міокардиту сприяло відновленню рівня біохімічних маркерів стану міокарда та гальмуванню розвитку оксидативного стресу ефективніше за eтилметилгідроксипіридину сукцинат. Сполука 18 менш активна як нефропротектор порівняно з її кардіопротекторною дією, однак і в разі гострого ураження нирок підвищує активність антиоксидантного ферменту каталази.

Oxidative stress is closely related to the development of cancer, diabetes, neurodegeneration, cardiovascular diseases and requires the administration of exogenous antioxidants (AOs). Derivatives of 2-oxoindoline-3-glyoxylic acid can claim the role of synthetic AOs for complex therapy of diseases of the central nervous system and internal organs. The aim of the study is to research AO effect of 2-hydroxy-N-naphthalen-1-yl-2-(2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidene)-acetamide (compound 18) under modeling of the heart and kidney pathology in laboratory animals. Two series of experiments were conducted on albino male rats. In the first series, adrenaline myocarditis was modeled. Compound 18 (12 mg/kg) and the reference preparation ethylmethylhydroxypyridine succinate (100 mg/kg) were administered intraperitoneally 30 min before and 1 h after the adrenaline administration. In the blood plasma, we studied the activity of enzymes-markers of cardiac pathology: creatine kinase (CK-MV), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) in the plasma and myocardium, the parameters of lipid peroxidation (LPO) and AO protection. In the second series of experiments, glycerol-induced acute kidney injury was modeled 30–40 min after administration of the pharmacological agent. After 24 h, the content of creatinine and urea in blood plasma was studied, the intensity of LPO and the state of AO enzymes in the plasma and kidneys were evaluated. Statistical processing was carried out by Statistica 6.0 software, using ANOVA variance analysis. Adrenaline myocarditis was characterized by an increase in the activity of CK-MV, AST and ALT against the intact control. This was accompanied by an increase in the content of LPO products that react with 2-thiobarbituric acid (TBA-AP) and inhibition of the activity of superoxide dismutase (SOD) and catalase. Compound 18 normalized the biochemical changes induced by adrenaline. There was a decrease in the activity of CK-MV, AST and ALT in comparison with the control pathology. Under the influence of compound 18, a decrease in the content of TBA-AP by 19 % and an increase in the activity of SOD by 17 % and catalase by 34 % were observed in the myocardium. It was superior to the reference preparation in terms of its effect on marker enzymes, lowering the level of TBA-AP and activation of catalase in the myocardium. Modeling of glycerol-induced acute kidney injury was characterized by an increase in the content of creatinine and urea in the blood plasma, an increase in the content of TBA-AP in the blood plasma and kidneys with a decrease in the activity of catalase and SOD against the intact control. Compound 18 and the reference preparation did not cause a decrease in the content of creatinine and urea and the intensity of LPO in acute kidney injury. The content of TBA-AP in the blood plasma and kidneys did not differ from that in the control pathology, however, both drugs increased the activity of catalase in the kidneys. Therefore, 2-hydroxy-N-naphthalen-1-yl-2-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidene)-acetamide (compound 18) under conditions of adrenaline myocarditis restores the level of biochemical markers of the myocardium state and inhibits the development of oxidative stress more effectively than ethylmethylhydroxypyridine succinate. It is less active as a nephroprotector compared to its cardioprotective effect, however, even in the case of acute kidney damage, it increases the activity of the AO enzyme catalase.