Анксиолитическое действие производных 2-оксииндолин-3глиоксиловой кислоты: компьютерное прогнозирование И экспериментальное подтверждение

Abstract

Цель. Компьютерное прогнозирование возможного спектра биологической активности простых амидов производных 2-оксииндолин-3-глиоксиловой кислоты и тестирование их анксиолитической активности в эксперименте. Методы. С помощью компьютерной программы «Prediction of Activity Spectra for Substances» произведён прогноз возможного спектра биологической активности 20 новых синтезированных соединений простых амидов производных 2-оксииндолин-3-глиоксиловой кислоты. Экспериментальная часть была проведена на 140 взрослых крысах обоего пола. Животные были разделены на группы (n=10) с учётом пола и возраста. Экспериментальный скрининг на наличие анксиолитического действия проводили с использование методики «конфликтной ситуации» (вариант Vogel). Результаты. В результате проведённого компьютерного прогноза было отобрано 12 биологически активных веществ, которые потенциально могли обладать анксиолитической активностью. В перечне механизмов действия у них присутствовали блокада глутаматных, серотониновых и аспартатных рецепторов, стимуляция рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и угнетение ГАМК-аминотрансферазы, а также сопутствующие анксиолитической активности эффекты, такие как противосудорожный, антипсихотический, антигипоксический и снотворный. В тесте «конфликтной ситуации» соединения 2-гидро-N-нафтален-1-ил-2-(2-окси-1,2-дигидро-индол-3илиден)-ацетамид, 2-гидро-2-(2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-N-фенил-ацетамид и N-[(2-окси-1,2-дигидро-индол3-илиден)-фенетилкарбамоил-метил]-бензамид достоверно снижали время латентного периода взятия воды из поилки, при этом вещества 2-гидро-N-нафтален-1-ил-2-(2-окси-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-ацетамид, 2-гидро-2-(2оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-N-фенил-ацетамид, N-[(2-окси-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-фенетилкарбамоилметил]-бензамид и 3-гидрокси-3-(2-окси-циклогексилметил)-1-пиперидин-1-илметил-1,3-дигидро-индол-2-он также статистически значимо увеличивали количество наказуемых попыток утолить жажду, что свидетельствует о наличии анксиолитической активности. Среди изученных простых амидов производных 2-оксииндолина наибольший анксиолитический эффект в тесте наказуемого поведения проявляет вещество 2-гидро-N-нафтален-1-ил-2-(2окси-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-ацетамид. вывод. У производных 2-оксииндолин-3-глиоксиловой кислоты при компьютерном прогнозировании биологической активности выявлено анксиолитическое действие, которое подтвердилось в классическом экспериментальном тесте; To complete the computer prediction of possible spectrum of biological activity of simple amides of 2-oxyindolin-3-glyoxylic acid derivatives and to test their anxiolytic activity in experiment. Methods. The prediction of possible spectrum of biological activity of simple amides of 2-oxyindolin-3-glyoxylic acid derivatives was performed using PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) software. The experimental part was performed on 140 adult rats of both sexes. Animals were distributed to subgroups (n=10 in each subgroup) according to age and gender. Experimental screening for anxiolytic action was performed using the Vogel’s «conflict situation» method. Results. 12 compounds highly potential for anxiolytic activity were selected after the computer prediction. Glutamate, serotonin, aspartate receptors blockade, gamma-aminobutyric acid (GABA)-receptors stimulation and depression of GABA-aminotransferase were in the list of possible mechanisms of action. Along with anxiolytic activity anticonvulsive, antipsychotic, antihypoxic and hypnotic effects were predicted. During the Vogel’s «conflict situation» test, 2-Hydro-N-naphthalen-1-yl-2-(2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidene)-acetamide, 2-Hydro-2-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidene)-N-phenyl-acetamide and N-[(2-Oxo-1,2-dihydro-indol3-ylidene)-phenethylcarbamoyl-methyl]-benzamide had significantly decreased the latent time for taking water from drinking place. At the same time, 2-Hydro-N-naphthalen-1-yl-2-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidene)-acetamide, 2-Hydro-2-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidene)-N-phenyl-acetamide, N-[(2-Oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidene)-phenethylcarbamoyl-methyl]-benzamide and 3-Hydroxy-3-(2-oxo-cyclohexylmethyl)-1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one compounds had significantly increased the number of punished attempts for getting water, assuming anxiolytic activity. Among 2-oxyindolin simple amides derivatives 2-Hydro-N-naphthalen-1-yl-2-(2-oxo-1,2-dihydro-indol-3-ylidene)-acetamide had the strongest anxiolytic effect in test with punished behavior. Conclusion. Computer prediction of 2-oxyindolin-3-glyoxylic acid derivatives anxiolytic effect was confirmed experimentally. Keywords: planned medication studies, 2-oxyindol-3-glyoxylic acid derivatives, computer prediction, anxyolitic effect, «conflict situation» test.