Оптимізація діагностики та лікування серцевої недостатності у хворих із гострим інфарктом міокарда в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу

Abstract

Співак Ю.А. Оптимізація діагностики та лікування серцевої недостатності у хворих із гострим інфарктом міокарда в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 – Медицина. Полтавський державний медичний університет, Полтава, 2023. Дисертаційна робота присвячена проблемі підвищення ефективності лікування серцевої недостатність (СН) зі фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ)> 40% у хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу (ЦД2) шляхом удосконалення діагностики структурних та функціональних порушень міокарду, оптимізації терапевтичних заходів із використанням медикаментозних середників: антагоніста мінералокортикостероїдних рецепторів (АМРК) – еплеренона та інгібітора натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2) – емпагліфлозина. Попри досить стрімкий розвиток сучасних технологій із розширенням діагностичних та терапевтичних можливостей, все ще недостатньо даних про особливості ремоделювання інфарктного міокарда з подальшим прогресуванням СН, особливо це стосується хворих з супутнім ЦД2, формування кардіо-ендокринних підходів з оптимальними індивідуальними програмами та диференціювання терапевтичних заходів залежно від коморбідної патології. Аналіз літературних джерел свідчить про недостатність інформації, або її уривчастість та поверховість про особливості клініко-кардіологічного перебігу, структурно-функціонального відновлення та кардіореабілітаційного потенціалу хворих у гострому та відновному періодах інфаркту міокарда на фоні супутнього ЦД2 та без нього. Результати дослідження можуть бути використані в практичній діяльності лікаря з метою поглиблення розуміння проблеми, оптимізації вчасної верифікації даної патології та застосування оптимальної лікувальної тактики. Це дозволить досягнути максимальної ефективності під час клінічного перебігу, стабілізації та подальшого відновлення пацієнтів. Проаналізувавши існуючі підходи до застосування різних методів лікування у клінічній практиці на перебіг СН на тлі ГІМ та ЦД 2, можемо стверджувати, що СН є досить відкритою проблемою, оскільки не дає уніфікованих рекомендацій щодо діагностики та термінів лікування відносно початку хвороби, а наявні результати лише містять дані з ефективності лікування симптоматичного перебігу захворювання. Також на сьогодні ще не визначена динаміка відновлення серцевого м’яза, регуляторної ланки організму у хворих із ГІМ у поєднанні з ЦД2 під впливом медикаментозного лікування методом призначення кардіологічного препаратів АМРК та/або іНЗКТГ2, не проведено порівняння ефективності їх окремого застосування, не уточнена ефективність їхнього поєднання на фоні базової терапії, що й зумовило напрямок проведеного дослідження. Мета дослідження: підвищення ефективності діагностики та лікування серцевої недостатності на тлі гострого інфаркту міокарда в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та без нього на підставі вивчення патогенетичних механізмів перебігу синтропії. Для досягнення поставленої мети були сформовані наступні завдання дослідження: 1. Визначити особливості змін лабораторно-інструментальних показників при СН у хворих з ГІМ за умов поєднання з ЦД 2. 2. Оцінити взаємозв’язки між структурними та функціональними показниками у пацієнтів з СН на тлі ГІМ та ЦД2. Визначити предиктори розвитку серцево-судинних ускладнень СН у хворих з супутнім ЦД 2 на тлі ГІМ. 3. Дослідити імунологічну активність маркера біомеханічного стресу (BNP) та оцінити його взаємозв’язок між показником вуглеводного обміну та роботою регуляторної ланки організму у хворих із СН на тлі ГІМ за умов поєднання з ЦД 2. 4. Визначити вплив комбінованої фармакологічної терапії (еплереноном та емпагліфлозином) на перебіг післяінфарктного періоду ІХС та дослідити медикаментозну дію на імунологічний показник – BNP та рівень показника вуглеводного обміну – HbA1с у хворих із СН на тлі ЦД 2 та без нього. 5. Дослідити вплив прийому середніх терапевтичних доз еплеренона та емпагліфлозина на роботу регуляторної ланки організму та показники ремоделювання міокарда у хворих із СН на тлі ЦД 2 типу в післяінфарктному періоді. У дослідження було включено 120 пацієнтів, серед яких 66 чоловіків, та 54 жінки. Середній вік пацієнтів на момент включення до дослідження становив 62,0 [58,0-69,0; СІ 62,14- 64,28] років. Попередньо всіх пацієнтів було умовно поділено на 2 основні клінічні групи спостереження та на 1 контрольну групу. До клінічної І групи ввійшло 30 пацієнтів, хворих на ГІМ на тлі СН до ІІ групи було включено – 60 пацієнтів, які хворіли на ГІМ на тлі СН на фоні ЦД 2. В ІІІ (контрольну) групу ввійшло 30 осіб зі стабільною стенокардією І функціонального класу (ФК), які були зіставними за віком та статтю з пацієнтами перших двох груп. Критерієм для розподілу на групи був чітко встановлений діагноз ГІМ, ускладнений ГЛШН та наявність або відсутність ЦД 2. Контрольна група була сформована з метою порівняння вираженості предикторних показників в досліджуваних групах. Спостереження проводилось в період з вересня 2019 року по грудень 2021 року. У подальшому пацієнти досліджуваних груп були розподілені на 6 підгруп методом відкритого рандомізованого контрольованого клінічного дослідження. У ньому порівнювались клінічні ефекти еплеренона, емпагліфлозина та їх комбінаціїї порівняно зі стандартною схемою лікування з моменту розвитку ГІМ та впродовж 6 місяців в. Дотримання правил прийому лікарського засобу контролювалося автором згідно відповідних інструкції. Випадковий розподіл пацієнтів в групах залежно від наявності та відсутності ЦД 2 проводився методом «конвертів». Кожному рандомізованому пацієнту було присвоєно унікальний номер. Рандомізовані пацієнти отримали призначене їм лікування протягом всього періоду дослідження. На момент дослідження хворі не мали супутніх захворювань (окрім включених у дослідження патологій), але за необхідності, їм надавалась консультація лікарів інших профілів. Критеріями включення до дослідження були: хворі на гострий з зубцем Q передньо-перетинково-верхівково-боковий інфаркт міокарда ЛШ, який ускладнений ГЛШН в поєднанні з та без ЦД2 в стані компенсації та при стабілізації показників гемодинаміки і ФВ ЛШ >40%; підписана інформована згода на участь у дослідженні. Діагнози встановлювалися з урахуванням чинного Міжнародного класифікатора хвороб 10 перегляду. Обстеження й лікування хворих проводилось згідно Уніфікованого клінічного протоколу екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) допомоги хворим на гострий коронарний синдромом з елевацією сегмента ST (Наказ МОЗ України №455 від 02.07.2014р.; № 1936 від 14.09.2021 року), Уніфікованим клінічним протоколом первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Цукровий діабет 2 типу» (Наказ МОЗ України №1118 від 21.12.2012 року). Діагноз СН встановлювали згідно з Рекомендаціями Європейського товариства кардіологів з діагностики та лікування гострої та хронічної серцевої недостатності (2017, 2021р.), Рекомендаціями Асоціації кардіологів України з діагностики та лікування серцевої недостатності (2017, 2021). Класифікацію гострої СН проводили за авторами Killip T. & Kimball J. (1967). ФК хронічної СН визначали за класифікацію Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів – NYHA. Усі досліджувані особи пройшли загальноклінічне, інструментальне та лабораторне обстеження з метою верифікації діагнозу, визначення ускладнень і супутньої патології. У ході дослідження на етапі рандомізації пацієнтів із СН на фоні ГІМ було розділено на дві групи, а пацієнтів з СН на фоні ГІМ та поєднаним ЦД2 на 4 клінічні групи : - ІА - пацієнти з СН на тлі ГІМ, які отримували стандартну терапію (n=15); - ІБ - пацієнти з СН на тлі ГІМ, які отримували стандартну терапію з доповненням еплереноном (n=15); - ІІА - пацієнти з СН на тлі ГІМ та ЦД 2, які отримували стандартну терапію (n=15); - ІІБ - пацієнти з СН на тлі ГІМ та ЦД 2, які отримували стандартну терапію з доповненням еплереноном (n=15); - ІІВ - пацієнти з СН на тлі ГІМ та ЦД 2, стандартна терапія з доповненням емпагліфлозином (n=15); - ІІГ - пацієнти з СН на тлі ГІМ та ЦД 2, стандартна терапія в комбінації з еплереноном та емпагліфлозином (n=15). Дизайн дослідження – клінічне, змішане, перспективне, контрольоване когортне дослідження. Період спостереження – півроку. Тестування проводилося на 1-10 день ГІМ при стабілізації показників гемодинаміки та на 3 і 6 місяці після ГІМ. З метою вирішення поставлених завдань для уточнення динаміки змін лабораторно-інструментальних, структурно-гемодинамічних показників та порушень провідної ланки організму у хворих з СН на фоні ГІМ в поєднанні з супутнім ЦД2 та без нього у відповідних досліджуваних групах був проведений аналіз особливостей поєднаного перебігу СН у хворих на ГІМ у обох досліджуваних групах. Проведено аналіз результатів лабораторних показників обстеження пацієнтів на ГІМ, що ускладнений СН на фоні ЦД 2 типу та без нього. Досліджували показник вуглеводного обміну HbA1c. У пацієнтів на ГІМ з СН та ЦД 2, де його рівень становив 7,5±0,4%, виявлено достовірну різницю зі збільшенням його значення на 38,9% (р<0,001) порівняно з хворими на ГІМ без ЦД 2, де рівень відповідного показника склав 5,4±0,3%. Виявлено підвищення показника HbA1c у хворих, що страждали ЦД 2 на 47% (р<0,001) в порівнянні з контрольною групою, в останній показник склав 5,1±0,2%. Результати свідчать про можливий загальний негативний вплив порушень вуглеводного обміну на функціональний стан організму людини. Показники BNP у пацієнтів з ЦД 2 пацієнти мали найвищі рівні показника BNP, який склав 423,7±41,1 пг/мл, а в групі без ЦД 2 – 325,3±25,6 пг/мл. При порівнянні значень BNP виявлено значне його підвищення у 9,3 рази (р<0,001) в групі хворих з СН на тлі ГІМ з ЦД 2 порівняно з контрольною групою, в останній рівень BNP становив – 45,4±6,8 пг/мл. В іншій групі хворих на ГІМ, але без ЦД2 рівень BNP був більшим у 7,2 рази (р<0,001) порівняно з контрольною групою осіб. Виявлена тенденція до більш вираженого підвищення рівня BNP в групі хворих з ЦД 2, де він був вищий на 30,2% (р<0,05) в порівнянні з хворими з СН на тлі ГІМ без ЦД 2, що свідчить про ішемію міокарда та підтверджує негативний влив вуглеводних порушень. Отримані дані обумовлені участю ЦД 2 в міокардіальному пошкоджені, який призводить мікросудинного ендотеліального ураження, а в подальшому і до інтерстиціального фіброзу, що передує підвищенню рівня BNP, розвитку ГІМ та клінічнічним проявам СН. Проведений кореляційний аналіз виявив статистично значимий прямий взаємозв’язок між концентрацією маркера біомеханічного стресу BNP та рівнем показника вуглеводного обміну HbA1c (r=0,71;p˂0,05) у досліджуваній групі хворих на ГІМ з СН на фоні ЦД 2, що свідчить про спільну патофізіологічну ланку між СН і ЦД2, синергічний ефект менеджменту обох станів. Дослідження регуляторної ланки організму методом добового холтерівського моніторювання електрокардіограми у хворих з СН на тлі ГІМ як за наявності так і за відсутності ЦД2 дало змогу стверджувати наступне: у хворих з СН на тлі ГІМ та ЦД 2 значення показника ТР вдень склало – 22025±155 мс2 та було нижчим на 21,9% (р<0,05) в порівнянні з хворими з СН на фоні ГІМ без діабету в останніх значення ТР (день) склало – 2592±232 мс2. У пацієнтів, що страждали діабетом встановлено значне зниження показника загальної напруги (ТР) вдень (на 41,5%, р<0,001) порівняно з контрольною групою, в якій показник ТР (день) склав – 3466±352 мс2. Відмічено, що в групі хворих, які не мали супутнього ЦД 2 значення показника TP знизилось на 25,2% (р<0,05) в порівнянні з групою контролю. При більш достовірному аналізі ВСР – загальна напруга ВСР була пропорційно нижчою за рахунок периферичного контуру як симпатичної так і парасимпатичної ланки вегетативної нервової системи. При дослідженні відносного рівня активності парасимпатичної ланки регуляції (НF) та відносного рівня активності вазомоторного центру (LF) в активний період доби, як компонентів варіабельності серцевого ритму (ВСР) необхідно відзначити, що показник LF та HF знижувався в хворих з СН на фоні ГІМ як за наявності, так і за відсутності ЦД2. В групі ГІМ з ЦД2 показники LF та HF становили 472±22 мс2 та 146±16 мс2 відповідно, а у пацієнтів з ГІМ без ЦД2 відповідно – 541±24 мс2 та 205±18 мс2. Відмічено, що у групі хворих з ЦД 2 виявлено зниження показника LF на 12,8% (р<0,05) та HF – на 28,8% (р<0,02) порівняно з хворими без діабету. У когорті хворих з СН на фоні ГІМ та ЦД 2 показники LF та HF були найнижчими та відрізнялись від контрольної групи на 23,3% (р<0,001) та 52,9% (р<0,001) відповідно. В останній показники LF та HF склали відповідно 615±25 мс2 та 310±20 мс2. Схожі дані з дещо меншою тенденцією до зниження отримано при аналізі показників LF та HF у хворих на ГІМ без ЦД 2. В цій групі показники LF знизились відповідно на 12,0% (р<0,05) та HF 33,9% (р<0,001) порівняно з контрольною групою. Аналогічна тенденція встановлена і щодо рівня ВСР у пасивний період доби та виявлено тенденцію до більш значного зниження показника ТР пасивного періоду доби в обох досліджуваних групах в порівнянні активним періодом доби. Встановлено, що значення показника ТР (ніч) у хворих з СН на фоні ГІМ та ЦД 2, склало 1617±121 мс2 та виявлено його зниження на 36,6% (р<0,01) в порівнянні з групою хворих з СН на фоні ГІМ без ЦД 2 в останній відповідний показник становив 2550±212 мс2 . У хворих з супутнім ЦД 2 виявлено значне зниження показника ТР (на 52,7%, р<0,001) в порівнянні порівняно з контрольною групою, в якій ТР зафіксовано в межах – 3418±331 мс2. Показники високочастотних та низькочастотних компонентів ВСР продемонстрували знижувались показників LF та HF в групах пацієнтів з СН на фоні ГІМ як за наявності, так і за відсутності ЦД 2. Показники LF та HF (нічний період доби) в групі ГІМ з ЦД 2 становили 422±20 мс2 та 106±16 мс2 відповідно, а у пацієнтів з ГІМ без ЦД2 відповідно – 528±22 мс2 та 201±17 мс2. Виявлено зниження показника LF на 20,1% (р<0,01) та HF – на 47,3% (р<0,001) спостерігалось у групі хворих з супутнім ЦД 2 в порівнянні з хворими без діабету. Була виявлена тенденція до значного підвищення показника SІ в денний час в обох досліджуваних групах. У хворих з СН на фоні ГІМ та ЦД 2 показник був вищим порівняно з хворими з СН на фоні ГІМ без ЦД 2, але статистично значимої різниці між ними не встановлено. У хворих на ГІМ з СН з ЦД 2 показник SІ склав 135,1±14,3, що у 2,2 рази (р<0,001) вище порівняно з контрольною групою в якій показник склав 61,3±8,6. У групі хворих на ГІМ, які не страждали ЦД 2, показник склав 105,8±12,1, що у 1,7 рази (р<0,01) вище порівняно з групою контролю. В нічний період доби встановлено підвищення показника SІ у групі хворих на ГІМ з СН та супутнім ЦД 2, який склав 148,3±18,0 та у 1,5 рази (р<0,05) перевищував показники групи пацієнтів із ГІМ без діабету. В останній відповідний показник склав 100,5±11,3. Виявлено підвищення значення SІ у 2,9 рази (р<0,001) в групі хворих з ЦД 2 порівняно з контрольною групою, в якій показник склав 51,2±7,9. У групі хворих з СН на фоні ГІМ без діабету показник був вищим у 2,0 рази (р<0,05) порівняно з групою контролю. Зміни цих цього показника ВСР свідчать, що емоційний фактор грає одну з ключових ролей в виникненні та прогресуванні гострого коронарного синдрому та його ускладнень (СН), особливо це стосується хворих з діабетичними формами ангіопатій різного ступеня. Слід відмітити , що у осіб з СН на фоні ГІМ та ЦД 2 ці показники були вищими в пасивний період доби, що є посилом від електрофізіологів до клініцистів – що загрози виникнення життєво-небезпечних аритмій. В результаті обстеження виявлено, що показник ЧСС у групі хворих на ГІМ з ЦД 2 склав 85,3±4,3 скорочень за хвилину, який на 17,8% (р<0,05) перевищував показник групи хворих без діабету, в якій відповідник показник склав 72,4±3,8 скорочень за хвилину. Найвища ЧСС виявлена в групі, що страждали ЦД 2, яка на 21,5% (р<0,01) перевищувала показник контрольної групи. Наступним етапом роботи було встановлення прогностичного значення виникнення життєво-небезпечних аритмій з СН при ГІМ залежно від наявності або відсутності ЦД 2. З цією метою визначались особливості явищ турбулентності серцевого ритму у досліджуваних групах осіб. У процесі дослідження турбулентності серцевого ритму визначали початок турбулентності та нахил турбулентності. Показник нахилу турбулентності (Ts) у хворих на ГІМ з ЦД 2 склав 1,8±0,16 мс/біт, що у 1,3 рази (р<0,05) було нижчим порівняно з хворими з СН на тлі ГІМ без діабету, в яких показник Ts склав 2,4±0,24 мс/біт. У хворих з ЦД 2 виявлено зниження показника Ts (у 2,6 рази, р<0,02) порівняно з контрольною групою, де значення Ts склало 4,6±0,81 мс/біт. У групі хворих, які не мали ЦД 2, показник знизився у 1,9 рази (р<0,01) порівняно з групою контролю. Кореляційний аналіз взаємозв’язку між ЧСС та одного з числових параметрів ТСР (Ts) виявив статистично значимий зворотний зв’язок (r=-0,75; p˂0,02) у групі хворих на ГІМ, що ускладнений СН на фоні ЦД 2. При порівнянні досліджуваних груп між собою виявлено зниження коефіцієнта сповільнення серцевого ритму (DC) (у 2,7 рази, р<0,05) хворих з діабетом. У ході дослідження структурно-функціональної системи серця методом ехокардіографії виявлено нижчі значення ФВ ЛШ у хворих з ЦД 2 – 44,1±1,6%. При порівнянні груп хворих з СН на фоні ГІМ з групою без ЦД 2 виявлено достовірне зниження ФВ ЛШ (на 10,2%, р<0,05) при коморбідності з діабетом. По мірі збільшення ІММ ЛШ у хворих з СН на фоні ГІМ незалежно від наявності або відсутності ЦД 2 наростав рівень міокардіального стресу, формувалися концентричне ремоделювання та концентрична гіпертрофія ЛШ, що супроводжувалось структурно-функціональною перебудовою порожнин серця за рахунок метаболічного та ішемічного ураження кардіоміоцитів із збільшенням ризику утворення фіброзу та загрозою розвитку РСС. Було вивчено зміни клініко-лабораторно-інструментальних показників для характеристики перебігу СН та підтвердження доцільності та ефективності застосування антагоніста альдостерона (еплеренона) та інгібітора натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (емпагліфлозина) або їх комбінації. Аналіз динаміки концентрації BNP після лікування виявив, достовірне його зниження в післяінфарктному періоді у осіб, які отримували стандартну схему лікування доповнену комбінацією еплеренону та/або емпагліфлозину порівняно з групою хворих, що отримували протокольне лікування. Показник BNP на 2-му огляді пацієнтів ІІВ групи склав 363,74±18,05 пг/мл, а в групі ІІГ – 286,53±17,95 пг/мл. В більшій мірі BNP знижується в осіб групи ІІГ, де зафіксовано достовірне зниження його рівня нижче 300 пг/мл починаючи з 3 місяця лікування. Отримані дані свідчать про більш виражену ефективність комбінованої терапії у пацієнтів з порушенням вуглеводного обміну. При дослідженні концентрації HbA1c після лікування виявлено, достовірне більш виражене його зниження в післяінфарктному періоді у осіб на фоні прийому комбінації емпагліфлозина та еплеренона. Показник HbA1c на 3-му огляді пацієнтів групи ІІВ склав 6,5±0,3%, а в групі ІІГ – 5,7±0,2%. На 6 місяці лікування звертає на себе увагу достовірне зниження рівня HbA1c у групі ІІГ – на 14,9% та 13,6% порівняно з групами ІІА та ІІБ, відповідно (р<0,05). Рівень показника HbA1c у ІІГ групі на 1-му огляді склав 7,5±0,3%, а на 2-му огляді – 6,4±0,3%. При оцінці ефективності використання комбінованої терапії всередині кожної з груп виявлено достовірні зміни в осіб групи ІІГ, де показник HbA1c на 3-му огляді нижчим на 24% (р<0,05) ніж на 1-му огляді та на 10,9% (р<0,05) ніж на 2-му огляді. Також значимо нижчий його рівень на 14,7% (р<0,05) виявлено на 2-му огляді порівняно 1-м. Призначення поєднаної фармакологічної корекції з використанням еплеренону та емпагліфлозину хворим із СН на тлі ГІМ та ЦД2 на 6 місяці лікування покращує відновлення регуляторної ланки організму, обумовлюючи виразніше підвищення загальної напруги варіабельності серцевого ритму (день – у 1,7 рази, р<0,001; ніч – у 2,2 рази, р<0,001), головним чином – за рахунок збільшення, як симпатичного тонусу (день – у1,3 рази, р<0,001; ніч – у 1,4 рази, р<0,001), так і парасимпатичної регуляції вегетативної нервової системи (день – у 2,1 рази, р<0,001; ніч – у 2,4 рази, р<0,001) на фоні зниження стрес-індексу (день на 2,1%, р<0,001; ніч – 2,7 рази, р<0,001) та підвищення коефіцієнта сповільнення серцевого ритму (у 4,8 рази, р<0,001). Поєднання медикаментозних середників (еплеренону та емпагліфлозину) на тлі ЦД2 у досліджуваної категорії хворих сприяє поліпшенню структурних показників серця за даними ЕхоКГ: збільшення ФВ (на 32,7%, р<0,001) та виразніша редукція ВТСЛШ (на 12,5%, р<0,001). Таким чином переконливо доведена доцільність раннього призначення комбінованої фармакологічної терапії (еплеренону та емпагліфлозину) для підвищення ефективності функціонального відновлення серця та подальшого зменшення клінічних наслідків перенесеного інфаркту. Наукова новизна отриманих результатів. Поглиблено уявлення про особливості клінічних проявів структурно-гемодинамічних показників у хворих з СН із ФВ ЛШ >40% на фоні ГІМ в поєднанні з ЦД2 та без нього. Уперше продемонстровано динаміку відновлення структурно-гемодинамічних показників серця та регуляторної ланки організму у хворих із СН на фоні ГІМ та ЦД2 за допомогою методів медикаментозного впливу. Доведено доцільність їх застосування при ГІМ й впродовж 6 місяців в післяінфарктрого періоду в схемі протокольного лікування пацієнтів з метою підвищення ефективності їх функціонального відновлення після гострої кардіальної катастрофи. Уперше здійснено порівняння впливу методів фармакологічної корекції комбінованою схемою застосування препаратів еплеренону та емпагліфлозину на динаміку відновлення структурно-гемодинамічних показників серця та регуляторної ланки організму у хворих із СН на тлі ГІМ та ЦД2. Встановлено, що завдяки поєднаному впливу покращується структурне та функціональне постінфарктне ремоделювання порівняно з відокремленим застосуванням еплеренону або емпагліфлозину. Уперше проаналізовано динаміку відновлення структурно-гемодинамічних показників серця та регуляторної ланки організму під впливом комбінації методів фармакологічної корекції комбінованою схемою застосування кардіоендокринологічних препаратів (АМРК та іНЗКТГ2). Виявлено суттєву перевагу комбінації методів медикаментозної корекції над ізольованим застосуванням базової терапії в гострому та післяінфарктному періодах (перший та шостий місяці відповідно) для зменшення прогресування СН. Поглиблено уявлення про особливості сильних та слабих кореляцій лабораторних, структурних та функціональних показників серця у гострому та післяінфарктному періодах (перший та шостий місяці відповідно) у хворих з супутньою ендокринною патологією (ЦД2). Отримані дані дозволили оптимізувати тактику лікування пацієнтів з СН із ФВ ЛШ >40% у гострому та післяінфарктному періодах на фоні супутнього ЦД2 шляхом використання впродовж 6-ти місяців методів фармакологічної корекції, а саме призначенням комбінації АМКР та іНЗКТГ2 у комплексному лікуванні патології. Практичне значення отриманих результатів. Результати дисертації свого часу були впроваджені в науковий та навчальний процес кафедр внутрішньої медицини та медицини невідкладних станів, сімейної медицини, пропедевтики внутрішньої медицини Полтавського державного медичного університету. Результати дисертаційної роботи впроваджено також в практичну роботу КП «Полтавського обласного клінічного медичного кардіоваскулярного центру Полтавської обласної ради» (м. Полтава), КНП «Івано-Франківський обласний клінічний кардіологічний центр Івано-Франківської обласної ради» (м. Івано-Франківськ), ТОВ «Центр профілактичної медицини» (м. Житомир), КНП «Ковельське міськрайонне територіальне медичне об’єднання Ковельської міської ради Волинської області» (м. Ковель), що підтверджено актами впровадження.

Spivak Yu.A. Optimization of diagnosis and treatment of heart failure in patients with acute myocardial infarction and concomitant type 2 diabetes. – Qualification research work on a manuscript basis. The dissertation for the academic degree of Doctor of Philosophy in the specialty 222 – Medicine. Poltava State Medical University, Poltava, 2023. The dissertation focuses on the problem of increasing the effectiveness of treatment of heart failure (HF) with a left ventricular ejection fraction (LVEF) > 40% in patients with acute myocardial infarction (AMI) and concomitant type 2 diabetes mellitus (T2DM) by improving the diagnosis of structural and functional disorders of the myocardium, optimization of therapeutic measures using medicinal agents: mineralocorticosteroid receptor antagonist (MCRA) – eplerenone and sodium-dependent glucose cotransporter type 2 (SGLT2) inhibitor – empagliflozin. Despite the rapid development of modern technologies with the expansion of diagnostic and therapeutic capabilities, there is still insufficient data on the features of remodeling of the infarcted myocardium with subsequent progression of heart failure, especially in patients with concomitant T2DM, the formation of cardio-endocrine approaches with optimal individual programs and the differentiation of therapeutic measures depending on comorbid pathology. The analysis of literary sources demonstrates the insufficiency of information, or its fragmentary and superficial nature about the features of the clinical and cardiological course, structural and functional recovery and cardiorehabilitation potential of patients in the acute and recovery periods of myocardial infarction against the background of concomitant T2DM and without it. The results of the study can be used in the doctor's practice in order to deepen the understanding of the problem, optimize the timely verification of this pathology, and apply optimal treatment tactics. This will allow us to achieve maximum efficiency during the clinical course, stabilization and subsequent recovery of patients. Having analyzed the existing approaches to the use of various treatment methods in clinical practice for the course of HF against the background of AMI and T2DM, one can assert that HF remains an unsolved problem, as there are no unified recommendations for diagnosis and treatment period relative to the onset of the disease, and the available results only contain data on the effectiveness of treatment of the symptomatic course of the disease. In addition, the dynamics of recovery of the heart muscle has not yet been determined, the regulatory link of the body in patients with AMI and concomitant T2DM under the influence of medicinal treatment by prescribing cardiac agents MCRA and/or SGLT2 has not been identified, the effectiveness of their separate use has not been compared, the efficacy of their combination against the background of baseline therapy has not been clarified, which determined the direction of this research. The aim of the research was to increase the efficiency of diagnosis and treatment of heart failure against the background of acute myocardial infarction in combination with and without type 2 diabetes mellitus based on the study of the pathogenetic mechanisms of the course of syntropy. To achieve this aim, the following research tasks were set: 1. To determine the peculiarities of changes in laboratory and instrumental indicators of HF in patients with AMI and concomitant T2DM. 2. To evaluate the relationships between structural and functional indicators in patients with HF against the background of AMI and T2DM. To determine the predictors of the development of cardiovascular complications of HF in patients with concomitant T2DM against the background of AMI. 3. To study the immunological activity of the marker of biomechanical stress (BNP) and to evaluate its relationship between the index of carbohydrate metabolism and the work of the regulatory link of the body in patients with HF against the background of AMI with concomitant T2DM. 4. To determine the effect of combined pharmacological therapy (eplerenone and empagliflozin) on the course of the post-infarction period of coronary heart disease and to investigate the drug effect on the immunological indicator – BNP and the level of the indicator of carbohydrate metabolism – HbA1c in patients with heart failure against the background of T2DM and without it. 5. To investigate the effect of taking medium therapeutic doses of eplerenone and empagliflozin on the work of the regulatory link of the body and the parameters of remodeling of the myocardial cavities in patients with HF against the background of T2DM in the post-infarction period. 120 patients were enrolled in the study, including 66 men and 54 women. The average age of patients at the time of inclusion in the study was 63.2±9.7 years. Previously, all patients were conditionally divided into 2 main clinical observation groups and 1 control group. Clinical group I included 30 patients with AMI against the background of HF with LVEF >40%. Group II included 60 patients who suffered from AMI against the background of HF with LVEF >40% with concomitant T2DM. Group III (control) included 30 people with stable angina pectoris of the functional class (FC) I, who were comparable in age and gender to the patients of the first two groups. The criterion for division into groups was the precisely diagnosed AMI, and the presence or absence of T2DM. The control group was formed in order to compare the severity of prediction indicators in the studied groups. The observation was carried out in the period from September 2019 to December 2021. Subsequently, the patients of the studied groups were divided into 6 subgroups by the method of an open randomized controlled clinical trial. It compared the clinical effects of eplerenone, empagliflozin, and their combination versus standard care from the time of AMI development and over the period of 6 months. Compliance with the rules for taking the medicinal agent was controlled by the author according to the relevant instructions. Random allocation of patients into groups depending on the presence and absence of type 2 diabetes was carried out by the “envelope” method. Each randomized patient was assigned a unique number. Randomized patients received their assigned treatment throughout the study period. At the time of the study, the patients did not have concomitant diseases (except for the pathologies included in the study), but if necessary, they were consulted by other medical specialists. The inclusion criteria for the study were: patients with HF against the background of acute Q-wave antero-septal-apical-lateral LV myocardial infarction in combination with T2DM in a state of compensation and without T2DM; age over 50 years; signed informed consent to participate in the study. Only patients whose BNP level exceeded the value of 300 pg/ml and LVEF >40% were included in the study. Diagnoses were made taking into account the current International Classification of Diseases, the 10th revision. Examination and treatment of patients were carried out in accordance with the Unified clinical protocol of emergency, primary, secondary (specialized) and tertiary (highly specialized) care for patients with acute coronary syndrome with ST-segment elevation (Order of the Ministry of Healthcare of Ukraine No. 455 as of 07.02.2014; No. 1936 as of 14.09.2021), the Unified clinical protocol of primary and secondary (specialized) medical care “Type 2 diabetes mellitus” (Order of the Ministry of Healthcare of Ukraine No. 1118 as of 21.12.2012). The diagnosis of HF was made in accordance with the Recommendations of the European Society of Cardiologists on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (2017, 2021), Recommendations of the Association of Cardiologists of Ukraine on the diagnosis and treatment of heart failure (2017). The classification of acute HF was carried out according to Killip T. & Kimball J. (1967). FC of chronic HF was determined according to the classification of the New York Heart Association – NYHA. All subjects underwent a general clinical, instrumental and laboratory examination in order to verify the diagnosis and determine complications and concomitant pathology. During the study, at the stage of randomization, patients with HF against the background of AMI were divided into two groups, whereas the patients with HF against the background of AMI and concomitant T2DM were divided into 4 clinical groups: - IA – HF patients with LVEF >40% against the background of AMI who received a standard treatment regimen (n=15); - IB – HF patients with LVEF >40% against the background of AMI, who received a standard treatment regimen with the addition of eplerenone (n=15); - IIA – HF patients with LVEF >40% against the background of AMI and type 2 diabetes who received a standard treatment regimen (n=15); - IIB – HF patients with LVEF >40% against the background of AMI and diabetes 2, who received a standard treatment regimen with the addition of eplerenone (n=15); - IIC – HF patients with LVEF >40% against the background of AMI and type 2 diabetes, standard treatment regimen with the addition of empagliflozin (n=15); - IID – HF patients with LVEF >40% against the background of AMI and type 2 diabetes, standard treatment regimen in combination with eplerenone and empagliflozin (n=15). The study design is a clinical, mixed, prospective, controlled cohort study. The observation period is six months. Testing was carried out on days 1-10 of AMI and 3 months, 6 months after AMI. In order to solve the research tasks, to clarify the dynamics of changes in the laboratory and instrumental, structural and hemodynamic indicators and disorders of the leading link of the body in patients with HF against the background of AMI concomitant with T2DM and without it, an analysis of the features of the combined course of HF in patients with AMI was carried out in the corresponding study groups. An analysis of the results of laboratory indicators of patients with AMI complicated by HF against the background of T2DM and without it was performed. The HbA1c indicator of carbohydrate metabolism was studied. In AMI patients with HF and T2DM, where its level was 7.5±0.4%, a significant difference was found with an increase in its value by 38.9% (p<0.001) compared to AMI patients without T2DM, where the level of the corresponding indicator was 5.4±0.3%. An increase in HbA1c was found in patients suffering from T2DM by 47% (p<0.001) compared to the control group, the last indicator was 5.1±0.2%. The results indicate a possible general negative impact of carbohydrate metabolism disorders on the functional state of the human body. Patients with T2DM had the highest levels of the BNP indicator, which was 423.7±41.1 pg/ml, and in the group without T2DM – 325.3±25.6 pg/ml. When comparing the values of BNP, it was found to be significantly increased by 9.3 times (p<0.001) in the group of patients with heart failure against the background of AMI with T2DM compared to the control group; in the latter, the BNP level was 45.4±6.8 pg/ml. In another group of patients with AMI, but without T2DM, the level of BNP was 7.2 times higher (p<0.001) compared to the control group. A tendency to a more pronounced increase in the level of BNP was revealed in the group of patients with T2DM, where it was higher by 30.2% (p<0.05) compared to patients with heart failure against the background of AMI without T2DM, which indicates myocardial ischemia and confirms the negative influence of carbohydrate disorders. The obtained data is due to the involvement of T2DM in myocardial damage, which leads to microvascular endothelial damage, and subsequently to interstitial fibrosis, which precedes an increase in BNP levels, the development of AMI and clinical manifestations of HF. The conducted correlation analysis revealed a statistically significant direct relationship between the concentration of the biomechanical stress marker BNP and the level of the carbohydrate metabolism indicator HbA1c (r=0.71; p˂0.05) in the studied group of patients with AMI and HF against the background of T2DM, which indicates the common pathophysiological link between HF and T2DM, the synergistic effect of the management of both conditions. The study of the regulatory link of the body by the method of daily Holter monitoring of the electrocardiogram in patients with HF against the background of AMI both in the presence and absence of T2DM made it possible to state the following: in patients with heart failure against the background of AMI and T2DM, the value of the total power (TP) indicator during the day was 22025±155 ms2 and was lower by 21.9% (p<0.05) in comparison with patients with HF against the background of AMI without diabetes; in the latter, the value of TP (day) was 2592±232 ms2. In patients suffering from diabetes, a significant decrease in the TR value during the day was observed (by 41.5%, p<0.001) compared to the control group, in which the TP value (day) was 3466±352 ms2. It was noted that in the group of patients who did not have concomitant type 2 diabetes, the value of the TP indicator decreased by 25.2% (p<0.05) compared to the control group. With a more reliable analysis of heart rate variability (HRV), the total tension of HRV was proportionally lower due to the peripheral contour of both the sympathetic and parasympathetic links of the autonomic nervous system. When studying the relative level of activity of the parasympathetic regulatory link (HF) and the relative level of activity of the vasomotor center (LF) during the active period of the day, as components of HRV, it should be noted that the LF and HF indicators decreased in patients with HF against the background of AMI both in the presence and absence of T2DM. In the group of AMI with T2DM, LF and HF values were 472±22 ms2 and 146±16 m2, respectively, and in patients with AMI without T2DM, 541±24 m2 and 205±18 m2, respectively. It was noted that in the group of patients with type 2 diabetes, there was a decrease in LF by 12.8% (p<0.05) and HF by 28.8% (p<0.02) compared to patients without diabetes. In the cohort of patients with HF against the background of AMI and T2DM, the LF and HF indicators were the lowest and differed from the control group by 23.3% (p<0.001) and 52.9% (p<0.001), respectively. In the latter, the LF and HF indicators were 615±25 ms2 and 310±20 ms2, respectively. Similar data with a slightly lower tendency to decrease was obtained when analyzing LF and HF indicators in patients with AMI without T2DM. In this group, LF indicators decreased by 12.0% (p<0.05) and HF by 33.9% (p <0.001) compared to the control group. A similar tendency was observed in relation to the HRV level in the passive period of the day, and a tendency to a more significant decrease in the TP index of the passive period of the day was revealed in both studied groups in comparison with the active period of the day. The study found that the value of the TP indicator (night) in patients with HF against the background of AMI and T2DM was 1617±121 ms2 and its decrease by 36.6% (p<0.01) was revealed in comparison with the group of patients with HF against the background AMI without T2DM; in the latter, the relevant indicator was 2550±212 ms2. In patients with concomitant T2DM, a significant decrease in TP was found (by 52.7%, p<0.001) compared to the control group, in which TP was recorded within the range of 3418±331 ms2. Indicators of high-frequency and low-frequency components of HRV showed decreasing parameters of LF and HF in groups of patients with HF against the background of AMI both in the presence and absence of T2DM. Indicators of LF and HF (night period of the day) in the group of AMI with signs of DM were 422±20 ms2 and 106±16 ms2, respectively, and in patients with AMI without T2DM – 528±22 ms2 and 201±17 ms2, respectively. A decrease in the LF index by 20.1% (p<0.01) and HF by 47.3% (p<0.001) was observed in the group of patients with concomitant T2DM compared to patients without diabetes. A tendency for a significant increase in the SI index during the day was revealed in both studied groups. In patients with HF against the background of AMI and T2DM, the indicator was higher compared to patients with HF against the background of AMI without T2DM, but no statistically significant difference was established between them. In AMI patients with HF and signs of T2DM, the SI index was 135.1±14.3, which is 2.2 times (p<0.001) higher compared to the control group in which the index was 61.3±8.6. In the group of AMI patients who did not suffer from T2DM, the indicator was 105.8±12.1, which is 1.7 times (p<0.01) higher compared to the control group. In the night period of the day, an increase in the index of SI was found in the group of patients with AMI with HF and concomitant T2DM, which amounted to 148.3±18.0 and was 1.5 times (p<0.05) higher than the indicators of the group of patients with AMI without diabetes. In the latter, the corresponding indicator was 100.5±11.3. A 2.9-fold (p<0.001) increase in SI value was found in the group of patients with type 2 diabetes compared to the control group, in which the indicator was 51.2±7.9. In the group of patients with HF against the background of AMI without diabetes, the indicator was 2.0 times higher (p<0.05) compared to the control group. Changes in this HRV indicator indicate that the emotional factor plays one of the key roles in the occurrence and progression of acute coronary syndrome and its complications (HF), especially in patients with diabetic forms of various degrees of angiopathy. It should be noted that in persons with heart failure against the background of AMI and T2DM, these indicators were higher in the passive period of the day, which is a message from electrophysiologists to clinicians, that there is a risk of life-threatening arrhythmias. As a result of the examination, it was found that the heart rate in the group of patients with AMI and T2DM was 85.3±4.3 beats per minute, which was 17.8% (p<0.05) higher than the rate of the group of patients without diabetes, in whom the corresponding figure was 72.4±3.8 beats per minute. The highest heart rate was found in the group of patients suffering from T2DM, which exceeded the control group by 21.5% (p<0.01). The next stage of the study was to establish the prognostic value of the occurrence of life-threatening arrhythmias with HF in AMI depending on the presence or absence of T2DM. For this purpose, the peculiarities of the phenomena of heart rhythm turbulence in the studied groups of people were determined. In the process of studying the turbulence of the heart rhythm, the onset of turbulence and the slope of turbulence were determined. The turbulence slope index (Ts) in patients with AMI with T2DM was 1.8±0.16 ms/beat, which was 1.3 times (p<0.05) lower compared to patients with HF against the background of AMI without diabetes, in whom the Ts indicator was 2.4±0.24 ms/beat. In patients with T2DM, a decrease in the Ts indicator was found (by 2.6 times, p<0.02) compared to the control group, where the Ts value was 4.6±0.81 ms/beat. In the group of patients who did not have T2DM, the indicator decreased by 1.9 times (p<0.01) compared to the control group. Correlation analysis of the relationship between heart rate and one of the numerical parameters of heart rate turbulence (Ts) revealed a statistically significant inverse relationship (r=-0.75; p˂0.02) in the group of patients with AMI complicated by heart failure against the background of T2DM. When comparing the studied groups with each other, a decrease in the rate of heart rate deceleration (DC) was found (by 2.7 times, p<0.05) in patients with signs of diabetes. During the study of the structural and functional system of the heart by echocardiography, lower values of LVEF were found in patients with T2DM - 44.1±1.6%. When comparing the groups of patients with heart failure against the background of AMI with the group without T2DM, a significant decrease in LVEF was found (by 10.2%, p<0.05) in comorbidity with diabetes. As the left ventricular myocardial mass index increased in patients with heart failure against the background of AMI, regardless of the presence or absence of T2DM, the level of myocardial stress increased, concentric remodeling and concentric hypertrophy of the LV developed, which was accompanied by structural and functional remodeling of the heart cavities due to metabolic and ischemic damage to cardiomyocytes with an increased risk the formation of fibrosis and the development of sudden cardiac death. Changes in clinical and laboratory-instrumental indicators were studied to characterize the course of HF and confirm the feasibility and effectiveness of using aldosterone antagonist (eplerenone) and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (empagliflozin) or their combination. Analysis of the dynamics of BNP concentration after treatment revealed its significant decrease in the post-infarction period in people who received a standard treatment regimen supplemented with a combination of eplerenone and/or empagliflozin compared to a group of patients who received protocol treatment. The BNP indicator at the 2nd examination of patients in the IIC group was 363.74±18.05 pg/ml, and in the IID group - 286.53±17.95 pg/ml. To a greater extent, BNP decreases in individuals of the IID group, where a significant decrease in its level below 300 pg/ml was recorded starting from the 3rd month of treatment. The obtained data indicate a more pronounced effectiveness of combined therapy in patients with impaired carbohydrate metabolism. When examining the concentration of HbA1c after treatment, it was found that it was significantly more pronounced in the post-infarction period in people taking the combination of empagliflozin and eplerenone. The HbA1c indicator at the 3rd examination of patients in the IIC group was 6.5±0.3%, and in the IID group - 5.7±0.2%. At the 6th month of treatment, a significant decrease in the level of HbA1c in the IID group is noteworthy - by 14.9% and 13.6% compared to the IIA and IIB groups, respectively (р<0.05). The level of the HbA1c indicator in the IID group at the 1st examination was 7.5±0.3%, and at the 2nd examination - 6.4±0.3%. When evaluating the effectiveness of the use of combined therapy within each of the groups, significant changes were found in individuals of the IID group, where the HbA1c indicator at the 3rd examination was by 24% (р<0.05) lower than at the 1st examination and by 10.9% ( p<0.05) lower than at the 2nd examination. In addition, its level was significantly lower by 14.7% (р<0.05) at the 2nd examination compared to the 1st. The prescription of combined pharmacological correction with the use of eplerenone and empagliflozin to patients with HF against the background of AMI and T2DM for 6 months of treatment improves the restoration of the regulatory link of the body, causing a more pronounced increase in the overall tension of heart rhythm variability (day – by 1.7 times, p<0.001; night – by 2.2 times, p<0.001), mainly due to an increase in both sympathetic tone (day – by 1.3 times, p<0.001; night – by 1.4 times, p<0.001) and parasympathetic regulation of the autonomic nervous system (day – by 2.1 times, p<0.001; night – by 2.4 times, p<0.001) against the background of a decrease in the stress index (day – by 2.1%, p<0.001; night – by 2, 7 times, p<0.001) and an increase in the deceleration of the heart rate (4.8 times, p<0.001). The combination of medicinal agents (eplerenone and empagliflozin) against the background of T2DM in the studied category of patients contributes to the improvement of the structural parameters of the heart according to echocardiogram data: an increase in ventricular fibrillation (by 32.7%, p<0.001) and a more pronounced reduction of LVEF (by 12.5%, p< 0.001). Thus, the expediency of the early prescription of combined pharmacological therapy (eplerenone and empagliflozin) to increase the efficiency of functional recovery of the heart and further reduce the clinical consequences of a sustained heart attack has been convincingly proven. The scientific novelty of the obtained results. The understanding of the peculiarities of the clinical manifestations of structural and geodynamic parameters in HF patients with LVEF >40% against the background of AMI in combination with T2DM and without it has been deepened. For the first time, the dynamics of recovery of the structural and hemodynamic indicators of the heart and the regulatory link of the body in HF patients with LVEF >40% against the background of AMI and T2DM using methods of medicinal exposure were demonstrated. The expediency of their use in AMI and within 6 months of the post-infarction period in the regimen of protocol treatment of patients in order to increase the efficiency of their functional recovery after an acute cardiac accident has been proven. For the first time, a comparison of the effect of pharmacological correction methods using a combined regimen of eplerenone and empagliflozin on the dynamics of recovery of the structural and hemodynamic indicators of the heart and the regulatory link of the body in patients with HF against the background of AMI and T2DM was carried out. It was found that due to the combined effect, structural and functional post-infarction remodeling is improved compared to the separate use of eplerenone or empagliflozin. For the first time, the dynamics of restoration of structural and hemodynamic indicators of the heart and the regulatory link of the body under the influence of a combination of pharmacological correction methods with a combined regimen of cardioendocrinological drugs (MCRA and SGLT2) were analyzed. A significant advantage of the combination of drug correction methods over the isolated use of baseline therapy in the acute and post-infarction periods (the first and sixth months, respectively) to reduce the progression of HF was revealed. The understanding of the peculiarities of strong and weak correlations of laboratory, structural and functional parameters of the heart in the acute and post-infarction periods (first and sixth months, respectively) in patients with concomitant endocrine pathology (T2DM) was deepened. The obtained data made it possible to optimize the tactics of treatment of HF patients with LVEF >40% in the acute and post-infarction periods against the background of concomitant T2DM by using pharmacological correction methods for 6 months, namely by prescribing a combination of MCRA and SGLT2 in the comprehensive treatment of the pathology. The practical significance of the obtained results. The results of the dissertation were implemented in the scientific and educational process of the departments of internal medicine and emergency medicine, family medicine, and propaedeutics to internal medicine of Poltava State Medical University. The results of the dissertation were also implemented in the practical work of the MI “Poltava Regional Clinical Medical Cardiovascular Center of the Poltava Regional Council” (Poltava), MNI “Ivano-Frankivsk Regional Clinical Cardiology Center of the Ivano-Frankivsk Regional Council” (Ivano-Frankivsk), LLC “Center of Preventive Medicine” (Zhytomyr), MNI “Kovel District Territorial Medical Association of the Kovel City Council of Volyn region” (Kovel), which is confirmed by acts of implementation.