Melatonergic Receptors (Mt1/Mt2) as a Potential Additional Target of Novel Drugs for Depression

Abstract

A complex pathogenesis involving several physiological systems is theorized to underline the development of depressive disorders. Depression is accompanied by circadian regulation disruption and interaction with the functioning of both central and peripheral oscillators. Many aspects of melatonin function unite these systems. The use of drugs for circadian rhythm disorders could inspire a potential treatment strategy for depression. Melatonin plays an essential role in the regulation of circadian rhythms. It exerts effect by activating two types of melatonin receptors, type 1A (MT1) and 1B (MT2). These are G-protein-coupled receptors, predominantly located in the central nervous system. MT1/MT2 agonists could be a useful treatment approach according to all three prevalent theories of the pathogenesis of depression involving either monoamines, synaptic remodeling, or immune/inflammatory events. MT1/MT2 receptors can be a potential target for novel antidepressants with impact on concentrations of neurotrophins or neurotransmitters, and reducing levels of pro-inflammatory cytokines. There is an interesting cross-talk mediated via the physical association of melatonin and serotonin receptors into functional heteromers. The antidepressive and neurogenetic effects of MT1/MT2 agonists can also be caused by the inhibition of the acid sphingomyelinase, leading to reduced ceramide, or increasing monoamine oxidase A levels in the hippocampus. Compounds targeting MT1 and MT2 receptors could have potential for new anti-depressants that may improve the quality of therapeutic interventions in treating depression and relieving symptoms. In particular, a combined effect on MT1 and/or MT2 receptors and neurotransmitter systems may be useful, since the normalization of the circadian rhythm through the melatonergic system will probably contribute to improved treatment. In this review, we discuss melatonergic receptors as a potential additional target for novel drugs for depression.

Розвиток депресивних розладів має складний патогенез із залученням декількох фізіологічних систем. Депресія супроводжується порушенням циркадної регуляції та взаємодією з функціонуванням як центральних, так і периферичних осциляторів. Багато функцій мелатоніну об'єднують ці системи. Використання препаратів для лікування порушень циркадних ритмів може стати потенційною стратегією лікування депресії. Мелатонін відіграє важливу роль у регуляції циркадних ритмів. Він діє шляхом активації двох типів мелатонінових рецепторів, типу 1A (MT1) і 1B (MT2). Це рецептори, пов'язані з G-білками, розташовані переважно в центральній нервовій системі. Агоністи МТ1/МТ2 можуть бути корисним методом лікування згідно з усіма трьома поширеними теоріями патогенезу депресії, пов'язаними з моноамінами, синаптичним ремоделюванням або імунними/запальними явищами. MT1/MT2 рецептори можуть бути потенційною мішенню для нових антидепресантів, що впливають на концентрацію нейротрофінів або нейромедіаторів і знижують рівень прозапальних цитокінів. Існує цікавий перехресний зв'язок, опосередкований через фізичну асоціацію рецепторів мелатоніну та серотоніну у функціональні гетеромери. Антидепресивні та нейрогенетичні ефекти агоністів МТ1/МТ2 також можуть бути спричинені інгібуванням кислої сфінгомієлінази, що призводить до зниження рівня цераміду, або підвищенням рівня моноаміноксидази А в гіпокампі. Сполуки, націлені на МТ1 і МТ2 рецептори, можуть мати потенціал для створення нових антидепресантів, які можуть покращити якість терапевтичних втручань при лікуванні депресії та полегшити її симптоми. Зокрема, може бути корисним комбінований вплив на рецептори МТ1 та/або МТ2 і нейромедіаторні системи, оскільки нормалізація циркадного ритму через мелатонінергічну систему, ймовірно, сприятиме покращенню лікування. У цьому огляді ми обговорюємо мелатонінергічні рецептори як потенційну додаткову мішень для нових ліків від депресії.