Hereditary spastic paraplegia: Novel insights into the pathogenesis and management

Abstract

Hereditary spastic paraplegia is a genetically heterogeneous neurodegenerative disorder characterised primarily by muscle stiffness in the lower limbs. Neurodegenerative disorders are conditions that result from cellular and metabolic abnormalities, many of which have strong genetic ties. While ageing is a known contributor to these changes, certain neurodegenerative disorders can manifest early in life, progressively affecting a person’s quality of life. Hereditary spastic paraplegia is one such condition that can appear in individuals of any age. In hereditary spastic paraplegia, a distinctive feature is the degeneration of long nerve fibres in the corticospinal tract of the lower limbs. This degeneration is linked to various cellular and metabolic processes, including mitochondrial dysfunction, remodelling of the endoplasmic reticulum membrane, autophagy, abnormal myelination processes and alterations in lipid metabolism. Additionally, hereditary spastic paraplegia affects processes like endosome membrane trafficking, oxidative stress and mitochondrial DNA polymorphisms. Disease-causing genetic loci and associated genes influence the progression and severity of hereditary spastic paraplegia, potentially affecting various cellular and metabolic functions. Although hereditary spastic paraplegia does not reduce a person’s lifespan, it significantly impairs their quality of life as they age, particularly with more severe symptoms. Regrettably, there are currently no treatments available to halt or reverse the pathological progression of hereditary spastic paraplegia. This review aims to explore the metabolic mechanisms underlying the pathophysiology of hereditary spastic paraplegia, emphasising the interactions of various genes identified in recent network studies. By comprehending these associations, targeted molecular therapies that address these biochemical processes can be developed to enhance treatment strategies for hereditary spastic paraplegia and guide clinical practice effectively.

Спадкова спастична параплегія - це генетично гетерогенне нейродегенеративне захворювання, що характеризується, насамперед, ригідністю м'язів нижніх кінцівок. Нейродегенеративні розлади - це стани, що виникають внаслідок клітинних та метаболічних порушень, багато з яких мають тісний генетичний зв'язок. Хоча старіння, як відомо, сприяє цим змінам, деякі нейродегенеративні розлади можуть проявлятися на ранніх стадіях життя, поступово впливаючи на якість життя людини. Спадкова спастична параплегія є одним з таких захворювань, яке може з'явитися у людей будь-якого віку. Особливістю спадкової спастичної параплегії є дегенерація довгих нервових волокон у кортикоспінальному тракті нижніх кінцівок. Ця дегенерація пов'язана з різними клітинними та метаболічними процесами, включаючи мітохондріальну дисфункцію, ремоделювання мембрани ендоплазматичного ретикулуму, аутофагію, аномальні процеси мієлінізації та зміни ліпідного обміну. Крім того, спадкова спастична параплегія впливає на такі процеси, як мембранний трафік ендосом, окислювальний стрес і поліморфізм мітохондріальної ДНК. Генетичні локуси, що спричиняють захворювання, та пов'язані з ними гени впливають на прогресування та тяжкість спадкової спастичної параплегії, потенційно впливаючи на різні клітинні та метаболічні функції. Хоча спадкова спастична параплегія не скорочує тривалість життя людини, вона значно погіршує якість життя з віком, особливо з більш важкими симптомами. На жаль, наразі не існує методів лікування, які могли б зупинити або повернути назад патологічне прогресування спадкової спастичної параплегії. Цей огляд має на меті дослідити метаболічні механізми, що лежать в основі патофізіології спадкової спастичної параплегії, з акцентом на взаємодію різних генів, виявлених в останніх мережевих дослідженнях. Розуміння цих взаємозв'язків дозволить розробити таргетовані молекулярні методи лікування, спрямовані на ці біохімічні процеси, що сприятиме вдосконаленню стратегій лікування спадкової спастичної параплегії та ефективному керівництву клінічною практикою.