Risk factors for neoplasia in patiens with ulcerative colitis

Abstract

Non-specific ulcerative colitis is an inflammatory bowel disease with complex pathogenetic mechanisms of disease development and, with a long course of the inflammatory process, increases the risk of colon cancer. Sporadic forms of intestinal cancer more often occur due to the adenoma-carcinoma sequence when inflammation is excluded. However, changes in the functioning of matrix metalloproteinases play an essential role both in the initiation of inflammation and in the formation of neoplasias. The purpose of the work is to assess the influence of MMP-1, MMP-3, MMP-9, TIMP-1 on the development and course of ulcerative colitis and adenomatous polyps of the colon in patients of the Poltava region, to analyze the hereditary predisposition depending on single nucleotide polymorphisms of the TIMP-1 C536T genes (rs11551797), MMP-9 -8202A/G (rs11697325). The study included 89 patients: 53 (59.6%) with nonspecific ulcerative colitis, 36 (40.4%) with adenomatous polyps, and 49 healthy individuals. Quantitative determination of MMP-1, MMP-3, MMP-9 and their TIMP-1 in blood serum was carried out by ELISA, and single-nucleotide polymorphisms of the MMP-9 A-8202G (rs11697325) and TIMP-1 C536T (rs11551797) genes were evaluated using whole DNA samples of venous blood by the PCR method. Patients with adenomatous polyps had a correlation with the G/G genotype in the SNP of the MMP-9 gene -8202A/G (rs1169732)(χ2=9.82, p<0.007), a significant increase in the content of MMP-1 in the blood (p< 0.05) and the MMP-1/TIMP-1 ratio (p<0.05) compared to the control group. Patients with non-specific ulcerative colitis had an increase in both the quantitative content of MMP-9 (p<0.01)(r=0.79), most pronounced in severe disease activity, and MMP-1 (p<0.02). There was also a difference in the ratio of MMP-1/TIMP-1 (p<0.001), and the ratio of MMP-9/TIMP-1 increased, most pronounced with high disease activity (p<0.01)(r=0.82) . Therefore, the detection of increased expression of MMP-1 in blood serum can be considered as one of the markers of the possible appearance of colon adenoma, and the G/G genotype of the MMP-9 gene (-8202A/G) as a predictor of the appearance of adenoma in healthy individuals and a biomarker of neoplasia in patients on ulcerative colitis. Increased expression of MMP-9 and imbalance in the ratio of MMP-9/ TIMP-1 in the blood serum of patients with non-specific ulcerative colitis has a negative prognostic sign regarding the progression of the disease.

Неспецифічний виразковий коліт - запальне захворювання кишечника, яке має складні патогенетичні механізми розвитку хвороби та при тривалому перебігу запального процесу, підвищення виникнення ризику раку товстої кишки. Спорадичні форми раку кишечника, більш часто виникають через послідовність аденома-карцинома, при виключенні запалення. Однак як в ініціації запалення так і у формуванні неоплазій важливу роль відіграють зміни функціонування матриксних металопротеїназ. Мета роботи - оцінити у пацієнтів Полтавського регіону особливості впливу ММР-1, ММР-3, ММР-9, ТІМР-1 на розвиток та перебіг виразкового коліту та аденоматозних поліпів товстої кишки, проаналізувати спадкову схильність в залежності від однонуклеотидних поліморфізмів генів TIMP-1 С536Т (rs11551797), MMP-9 -8202A/G (rs11697325). У дослідження було включено 89 хворих: 53 (59,6%) із неспецифічним виразковим колітом, 36 (40,4%) із аденоматозними поліпами та 49 здорових осіб. Проведено кількісне визначення ММР-1, ММР3, ММР-9 та їх ТІМР-1 сироватки крові методом ІФА та оцінено однонуклеотидні поліморфізми генів MMP-9 A-8202G (rs11697325) та TIMP-1 С536Т (rs11551797) із використанням зразків ДНК цільної венозної крові методом ПЦР. Хворі на аденоматозні поліпи мали кореляційний зв’язок із генотипом G/G в SNP гену ММР-9 -8202A/G (rs1169732)(χ2=9,82, р<0,007), достовірне зростання вмісту ММР-1 в крові (р<0,05) та співвідношення MMP-1/TIMP-1 (р<0,05) в порівнянні з групою контролю. Пацієнти із неспецифічним виразковим колітом мали зростання як кількісного вмісту ММР-9 (р<0,01)(r=0,79), найбільш виражено при вираженій активності хвороби, так і ММР-1 (р<0,02). Також зберігалась відмінність у різниці співвідношення MMP-1/TIMP-1 (р<0,001), та зростало співвідношення ММР-9/ТІМР-1, найбільш виражено при високій активності захворювання (р<0,01)(r=0,82). Отже, виявлення підвищеної експресії ММР-1 сироватки крові, можливо розглядати як один із маркерів можливої появи аденоми товстої кишки, а G/G генотип гену ММР-9 (-8202А/G) як предиктор появи аденоми у здорових осіб та біомаркер неоплазії у хворих на виразковий коліт. Підвищена експресія ММР-9 та дисбаланс в співвідношенні ММР-9/ТІМР-1 у сироватці крові хворих на неспецифічний виразковий коліт має негативну прогностичну ознаку, щодо прогресування хвороби.