Взаємозв’язок уражень печінки та кишечника у хворих на хронічні лімфопроліферативні захворювання та методи їх корекції

Abstract

Актуальність. Хронічні лімфопроліферативні захворювання, а саме Вклітинний хронічний лімфолейкоз, В-клітинна неходжкінська лімфома з малих лімфоцитів, множинна мієлома, належать до найбільш розповсюджених онкогематологічних захворювань. Основним методом їх лікування є програмна хіміотерапія, проведення якої асоціюється із високим ризиком виникнення вторинних уражень і систем організму, у тому числі печінки та кишківника. Цитостатик-індуковані ураження слизової оболонки кишківника продовжують залишатись складною і недостатньо вивченою проблемою, що зумовлено у першу чергу неможливістю виконання інвазивних діагностичних процедур у динаміці хіміотерапії. Проте вторинні ураження кишківника можуть потенціювати тяжкість хіміотерапевтично-індукованих гепатотоксичних реакцій. З цієї точки зору, особливе значення має вивчення патогенетичних особливостей, основних клініко-лабораторних характеристик уражень печінки та кишківника у хворих на хронічні лімфопроліферативні захворювання, а також розробка неінвазивних методів діагностики вторинних цитостатик-індукованих мукозитів гастроінтестінального тракту. Потребують розробки алгоритми профілактики уражень печінки та кишечника на фоні хіміотерапії хронічних лімфопроліферативних захворювань з урахуванням основних патогенетичних механізмів їх формування та виду гемобластозу. Мета дослідження – обґрунтувати диференційований підхід до профілактики уражень печінки, тонкого і товстого кишечника на фоні хіміотерапії хронічних лімфопроліферативних захворювань на підставі експериментального і клінічного вивчення патогенетичних механізмів їх формування. Завдання дослідження: вивчити особливості впливу доксорубіцину на розвиток порушень прооксидантно-антиоксидантного балансу, аргінін/цитрулінового циклу, резистентності слизового бар’єру, морфологічної структури тонкого і товстого кишківника у щурів залежно від наявності модельованого неалкогольного стеатогепатиту; дослідити ефективність введення S-адеметіоніну у профілактиці доксорубіцініндукованих порушень прооксидантно-антиоксидантного балансу, аргінін/цитрулінового циклу, резистентності слизового бар’єру, морфологічних структур тонкого і товстого кишківника у щурів з урахуванням експериментального неалкогольного стеатогепатиту; визначити характер порушень біохімічних печінкових тестів, прооксидантно-антиоксидантної систем, аргінін/цитрулінового циклу, резистентності слизового бар’єру на фоні прогресії В-клітинного хронічного лімфолейкозу і В-клітинної неходжкінської злоякісної лімфоми з малих лімфоцитів; дослідити характер порушень біохімічних печінкових тестів, прооксидантно-антиоксидантної систем, аргінін/цитрулінового циклу, резистентності слизового бар’єру на фоні прогресії множинної мієломи; вивчити характер порушень біохімічних печінкових тестів, прооксидантно-антиоксидантної системи, аргінін/цитрулінового циклу, резистентності слизового бар’єру у хворих на Вклітинний хронічний лімфолейкоз і В-клітинну неходжкінську злоякісну лімфому з малих лімфоцитів на фоні хіміотерапії; визначити характер порушень біохімічних печінкових тестів, прооксидантно-антиоксидантної системи, аргінін/цитрулінового циклу, резистентності слизового бар’єру у хворих на множинну мієлому на фоні хіміотерапії; обґрунтувати комбіноване застосування S-адеметіоніну і Bifidobacterium infantis 35624 у якості профілактики цитостатик-індукованих уражень печінки, тонкого і товстого кишківника у хворих на В-клітинний хронічний лімфолейкоз і В-клітинну неходжкінську злоякісну лімфому з малих лімфоцитів; обґрунтувати комбіноване застосування L-орнітину-L-аспартату і Bifidobacterium infantis 35624 у якості профілактики цитостатик-індукованих уражень печінки, тонкого і товстого кишківника у хворих на множинну мієлому. Методи дослідження: загально-клінічні методи дослідження, оцінка загального стану хворого за Eastern Cooperative Oncology Group та індексом Карновського, визначення показників загального аналізу крові (еритроцити, гемоглобін, лейкоцити, тромбоцити), біохімічного аналізу крові (активність аланінової амінотрансферази, аспарагінової амінотрансферази, гамаглутамілтранспептидази, лужної фосфатази, вмісту загального білку, креатиніну, кальцію), дослідження стану перекисного окислення ліпідів за концентрацією реактантів тіобарбітурової кислоти у сироватці крові, системи антиоксидантного захисту за активністю каталази, показників аргінін/цитрулінового циклу – вмісту аргініну, цитруліну та активністю аргінази у сироватці крові. З метою дослідження провідних патогенетичних механізмів розвитку та факторів ризику цитостатик-індукованих уражень тонкого і товстого кишківника та їх взаємозв’язку із гепатотоксичними реакціями у динаміці хіміотерапії було проведено моделювання неалкогольного стеатогепатиту, моделювання доксорубін-індукованих уражень печінки, тонкого і товстого кишківника у щурів із нормальною та надмірною масою тіла і ожирінням з наступною оцінкою особливостей структурних змін у тканинах печінки, тонкого та товстого кишечника, визначенням активності аланінової та аспарагінової амінотрансфераз, концентрації ТБК-реактантів, активності каталази, показників аргінін/цитрулінового циклу (вміст аргініну, цитруліну) у гомогенаті тонкого і товстого кишківника та крові. Застосовані методи математико-статистичного аналізу. Наукова новизна одержаних результатів. Уперше розроблена модель неалкогольного стеатогапатиту, в основі якої лежить застосування висококалорійної дієти із 42,8% вмісту жирів на фоні споживання 4% водного розчину фруктози як єдиного джерела рідини впродовж 63-х днів. Уперше розроблений спосіб моделювання доксорубіцин-індукованих уражень печінки у щурів із експериментальним неалкогольним стеатогепатитом, який полягає у введенні щурам доксорубіцину внутрішньочеревно із розрахунку 5 мг/кг/добу впродовж 3-х днів. Уперше встановлений взаємозв’язок між розвитком прооксидантноантиоксидантного дисбалансу та порушенням функціональної здатності і гістоморфологічної структури слизової оболонки кишківника на фоні введення доксорубіцину у щурів із експериментальним неалкогольним стеатогепатитом. Уперше доведений ефект S-адеметіоніну із розрахунку 100 мг/кг маси внутрішньочеревно паралельно із введенням доксорубіцину впродовж 3-х днів у профілактиці розвитку оксидативного стресу, порушень функціональної здатності і гістоморфологічної структури слизової оболонки кишківника у щурів із експериментально модельованим неалкогольним стеатогепатитом. Отримало подальше вивчення частота розвитку і характер уражень печінки у хворих на хронічні лімфопроліферативні захворювання у залежності від виду гемобластозу. Показано, що ураження печінки цитолітичного типу спостерігаються частіше на фоні прогресії множинної мієломи. Уперше доведено, що ураження кишківника на фоні прогресії хронічних лімфопроліферативних захворювань та у динаміці специфічної хіміотерапії супроводжуються зниженням рівня цитруліну та зростанням концентрації N-ацетилнейрамінової кислоти у сироватці крові хворих. Дані показники можна використовувати у якості непрямих маркерів порушень функціональної здатності і структурної цілісності кишківника. Отримало подальше вивчення роль порушень прооксидантноантиоксидантного статусу у формуванні цитостатик-індукованих уражень кишківника у хворих на хронічні лімфопроліферативні захворювання. Доведена провідна роль хіміотерапевтично-індукованого оксидативного стресу у розвитку порушень функціональної здатності і структурної цілісності кишківника у хворих на хронічні лімфопроліферативні захворювання. Уперше обґрунтовано призначення S-адеметіоніну у комбінації з Bifidobacterium infantis 35624 на фоні хіміотерапії, що дозволяє ефективно попереджувати розвиток цитостатик-індукованих гепатотоксичних та ентеротоксичних реакцій у хворих на хронічні лімфопроліферативні захворювання за рахунок пригнічення активності оксидативного стресу. Вперше обґрунтовано комбіноване призначення L-орнітину-L-аспартату і Bifidobacterium infantis 35624 на фоні хіміотерапії у хворих на множинну мієлому з метою впливу на провідні механізми розвитку цитостатикіндукованих гепатотоксичних та ентеротоксичних реакцій, усунення порушень аргінін/цитрулінового циклу та покращення функціональних властивостей слизової оболонки кишківника. Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати мають теоретичне і практичне значення в наступних галузях медицини: терапії, гематології, гастроентерології, сімейній медицині. Дослідження мало можливість визначити частоту розвитку та характер уражень печінки та кишківника на фоні прогресії хронічних лімфопроліферативних захворювань та під дією специфічної хіміотерапії. Обґрунтована доцільність застосування непрямих маркерів цитостатикіндукованих уражень кишківника у динаміці ХТ хворих на хронічні лімфопроліферативні захворювання, а саме визначення концентрації цитруліну і N-ацетилнейрамінової кислоти у сироватці крові. Застосування S-адеметіоніну і Bifidobacterium infantis 35624 у комплексному лікування хворих на хронічні лімфопроліферативні захворювання дозволяє ефективно попередити розвиток цитостатикіндукованих гепатотоксичних та ентеротоксичних реакцій та покращити загальні результати терапії. Включення L-орнітину-L-аспартату і Bifidobacterium infantis 35624 до складу лікувальних комплексів хворих на множинну мієлому попереджує формування уражень печінки і кишечника під дією хіміотерапії, що дозволяє проводити хіміотерапію без зміни доз і режимів введення препаратів цитостатичного ряду. Результати. Введення доксорубіцину в кумулятивній дозі 15 мг/кг внутрішньоочеревинно щурам, які знаходились на стандартному та висококалорійному раціоні, призводить до розвитку прооксидантноантиоксидантного дисбалансу у гомогенаті тонкого кишківника, яке характеризується підвищенням вмісту ТБК-реактантів у 2,1 і 1,67 раза (р˂0,05) відповідно та зниженням активності каталази у 3,48 і 3,62 раза відповідно (р˂0,05) та супроводжується зниженням вмісту цитруліну у 2,76 раза і 1,45 раза відповідно (р˂0,05) та зростанням рівня N-ацетилнейрамінової кислоти у 1,66 раза та 1,23 раза відповідно (р˂0,05) порівняно з контролем. Виявлено прямий кореляційний зв’язок між вмістом ТБК-реактантів і концентрацією Nацетилнецрамінової кислоти у гомогенаті тонкого кишечника щурів із неалкогольним стеатогепатитом (r=+0,59; р=0,04). На фоні введення доксорубіцину в кумулятивній дозі 15 мг/кг внутрішньоочеревинно щурам, спостерігався розвиток прооксидантноантиоксидантного дисбалансу у гомогенаті товстого кишківника, як у щурів, які знаходились на стандартному раціоні, за рахунок підвищення вмісту ТБКреактантів у 1,76 раза (р˂0,05), так і у щурів із неалкогольним стеатогепатотим, що отримували висококалорійний раціон, за рахунок зменшення активності каталази у 1,36 раза (р˂0,05), без формування порушень аргінін/цитрулінового циклу. Розвиток оксидативного стресу у гомогенаті товстого кишківника тільки у щурів із неалкогольним стеатогепатитом супроводжувався зростанням рівня N-ацетилнейрамінової кислоти у 1,23 раза (р˂0,05). На фоні введення доксорубіцину у щурів з неалкогольним стеатогепатитом виявлено зворотній кореляційний зв’язок між активністю каталази і концентрацією N-ацетилнейрамінової кислоти у гомогенаті товстого кишківника (r=-0,61; р=0,02). На фоні введення доксорубіцину в кумулятивній дозі 15 мг/кг внутрішньоочеревинно щурам з неалкогольним стеатогепатитом, у слизовій оболонці тонкої кишки виявлялась виражена лейкоцитарна інфільтрація власної пластинки ворсин макрофагами, плазмоцитами, лімфоцитами та нейтрофільними гранулоцитами. У ворсинах тонкої кишки спостерігалась локально визначена десквамація епітелію, у криптах встановлені дистрофічні зміни екзокриноцитів у вигляді вакуолізації цитоплазми. У криптах товстої кишки значно зменшилась висота екзокриноцитів, спостерігалась менш виражена дифузна інфільтрація власної пластинки, серед клітин переважали макрофаги і лімфоцити. Введення S-адеметіоніну в дозі 100 мг/кг внутрішньочеревинно з метою профілактики вторинних доксорубіцин-індукованих уражень щурам, які знаходились на стандартному раціоні віварію, приводило до зменшення проявів оксидативного стресу у гомогенаті тонкого кишківника, що характеризувалось зменшенням концентрації ТБК-реактантів у 1,52 раза (р˂0,05) за одночасного підвищення активності каталази у 1,68 раза (р˂0,05) та супроводжувалось зменшенням проявів цитостатик-індукованого мукозиту із зростанням вмісту цитруліну у 1,54 раза та зменшенням рівня Nацетилнейрамінової кислоти у 1,58 раза (р˂0,05) порівняно із щурами, які не отримували корекцію S-адеметіоніном. Виявлено позитивний кореляційний зв’язок між рівнем N-ацетилнейрамінової кислоти та концентрацією ТБКреактантів у гомогенаті тонкого кишківника щурів, що знаходились на стандартному раціоні віварію (r=+0,87; p=0,001 за Пірсоном). Профілактичне введення S-адеметіоніну в дозі 100 мг/кг на фоні доксорубіцину у кумулятивній дозі 15 мг/кг внутрішньочеревинно щурам із неалкогольним стеатогепатитом, які отримували висококалорійний раціон, дозволило зменшити прооксидантно-антиоксидантний дисбаланс у гомогенаті тонкого кишківника за рахунок зниження вмісту ТБК-реактантів у 1,3 раза (р˂0,05) та зростання активності каталази у 2,29 раза (р˂0,05), що попереджувало розвиток цитостатик-індукованого мукозиту, що характеризувалось зростанням рівня цитруліну у 1,22 раза (р˂0,05) та зниженням концентрації N-ацетилнейрамінової кислоти у 1,21 раза (р˂0,05) порівняно із щурами, які не отримували корекцію S-адеметіоніном Одночасно введення S-адеметіоніну в дозі 100 мг/кг внутрішньочеревинно на фоні доксорубіцину щурам, які знаходились на стандартному раціоні віварію, приводило до пригнічення продукції агресивних вільних радикалів у гомогенаті товстого кишківника, що характеризувалось зниженням концентрації ТБК-реактантів у 1,67 раза (р˂0,05) порівняно із щурами, які не отримували корекцію S-адеметіоніном. Введення S-адеметіоніну в дозі 100 мг/кг внутрішньочеревинно на фоні доксорубіцину щурам із неалкогольним стеатогепатитом, які отримували висококалорійний раціон, дозволило зменшити прояви оксидативного стресу у гомогенаті товстого кишківника за рахунок зниження концентрації ТБКреактантів у 1,16 раза (р˂0,05), що супроводжувалось покращенням резистентності слизового бар’єру із зниженням вмісту N-ацетилнейрамінової кислоти у 1,79 раза, порівняно із щурами, які не отримували корекцію Sадеметіоніном. Введення S-адеметіоніну в дозі 100 мг/кг внутрішньочеревинно з метою профілактики вторинних доксорубіцин-індукованих уражень щурам з неалкогольним стеатогепатитом, у тонкому кишківнику проявлялося відновленням епітелію ворсин, появою мітозів у екзокриноцитах. У власній пластинці серед клітин лейкоцитарного ряду візуалізувались макрофаги і плазмоцити. У товстому кишківнику позитивна дія S-адеметіоніну призводила до зменшення у криптах ділянок виснажених екзокриноцитів, у криптах виявлялись інтраепітеліальні лімфоцити. Дифузна інфільтрація власної пластинки була незначною, перфузія крові від контрольної групи не відрізнялась. У хворих, які мали первинні клінічні ознаки ураження кишківника у вигляді діарейного синдрому, прогресія В-клітинного хронічного лімфолейкозу і В-клітинної неходжкінської злоякісної лімфоми із малих лімфоцитів асоціювалась із розвитком уражень печінки у 37,14% (13/35) пацієнтів, що супроводжувалось формуванням оксидативного стресу і характеризувалось зростанням концентрації ТБК-реактантів у сироватці крові у 1,38 раза (р˂0,05), порушеннями аргінін/цитрулінового циклу із зниженням вмісту цитруліну у сироватці крові у 1,2 раза (р˂0,05)), порушенням резистентності слизового бар’єру гастроінтестинального тракту у вигляді зростання концентрації N-ацетилнейрамінової кислоти у 1,25 раза (р˂0,05) порівняно із нормою. У даної категорії пацієнтів розгорнута клінічна картина гемобластозу асоціювалась із розвитком ураження нирок, яке характеризувалось підвищенням концентрації креатиніну у 1,75 раза (р˂0,05) та сечовини у 1,9 раза (р˂0,05) порівняно із практично здоровими. У хворих на В-клітинний хронічний лімфолейкоз і В-клітинну неходжкінську злоякісну лімфому із малих лімфоцитів проведення хіміотерапії супроводжувалось зростанням частоти порушень біохімічних печінкових тестів (76,9% проти 38,5%, Х 2 (1, N=26) = 3,9; р=0,047), що характеризувалось формуванням холестатичного синдрому, а саме зростанням у сироватці крові активності гамаглутамілтранспептидази у 1,6 раза (р˂0,05) та лужної фосфатази у 1,8 раза (р˂0,05), прогресуванням оксидативного стресу із підвищенням концентрації ТБК-реактантів у сироватці у 1,28 раза (р˂0,05), порушеннями аргінін/цитрулінового циклу із зниженням вмісту цитруліну у сироватці крові у 1,66 раза (р˂0,05), порушеннями резистентності слизового бар’єру кишківника із зростанням рівня N-ацетилнейрамінової кислоти у сироватці крові у 1,24 раза (р˂0,05) порівняно із первинним обстеженням. Комбіноване призначення S-адеметіоніну і Bifidobacterium infantis 35624 на фоні хіміотерапії у хворих на В-клітинний хронічний лімфолейкоз і Вклітинну неходжкінську злоякісну лімфому із малих лімфоцитів дозволило зменшити ризик розвитку цитостатик-індукованих гепатотоксичних реакцій (15,4% проти 76,9%, Х 2 (1, N=25) = 9,07; р=0,002), що характеризувалось зменшенням активності печінкових ферментів у сироватці крові (аланінової амінотрансферази – у 2,52 раза (р˂0,05), аспарагінової амінотрансферази – у 1,98 раза (р˂0,05), гамаглутамілтранспептидази – у 2,43 раза (р˂0,05), лужної фосфатази – у 2,25 раза (р˂0,05)) і супроводжувалось пригніченням оксидативного стресу (зниженням у сироватці крові рівня ТБК-реактантів 1,46 раза (р˂0,05)), усуненням змін аргінін/цитрулінового циклу (зростанням концентрації цитруліну у 1,38 раза (р˂0,05) із збереженням стабільного рівня аргініну) та усуненням порушень резистентності слизового бар’єру кишківника (зменшенням вмісту N-ацетилнейрамінової кислоти у сироватці крові у 1,3 раза (р˂0,05)) порівняно із пацієнтами, які отримували хіміотерапію без корекції. Важливу роль у розвитку цитостатик-індукованого мукозиту має оксидативний стрес, що підтверджує зворотний кореляційний зв’язок між рівнем цитруліну та ТБК-реактантів у сироватці крові хворих на В-клітинний хронічний лімфолейкоз і В-клітинну неходжкінську злоякісну лімфому із малих лімфоцитів, яким призначали комбінацію S-адеметіоніну і Bifidobacterium infantis 35624 на фоні хіміотерапії (r=-0,571; p=0,041 за Пірсоном). У хворих, які мали первинні клінічні ознаки ураження кишківника у вигляді діарейного синдрому, прогресія множинної мієломи супроводжувалась формуванням уражень печінки у 86,8% (33/38) пацієнтів із множинною мієломою (достовірно частіше, ніж у хворих із прогресією Вклітинного хронічного лімфолейкозу і В-клітинної неходжкінської злоякісної лімфоми із малих лімфоцитів (86,8% проти 37,14%, Х 2 (1, N=75)=21,13; р˂0,00001), які характеризувались розвитком синдрому цитолізу (зростанням у сироватці крові активності аланінової амінотрансферази у 2,58 раза (р˂0,05)), гамаглутамілтранспептидази – у 1,96 раза (р˂0,05)), ураженням нирок (підвищенням концентрації креатиніну у сироватці крові у 1,94 раза (р˂0,05), сечовини – у 2,02 раза (р˂0,05)), а також зростанням у сироватці крові вмісту кальцію у 1,1 раза (р˂0,05) та загального білку – у 1,22 раза (р˂0,05), що супроводжувалось порушеннями аргінін/цитрулінового циклу (зниженням концентрації цитруліну у сироватці крові у 1,22 раза (р˂0,05)) та формуванням оксидативного стресу (зростанням у сироватці крові вмісту ТБК-реактантів у 1,19 раза) без порушень резистентності слизового бар’єру кишківника порівняно із практично здоровими особами. Під дією специфічної хіміотерапії у 91,6% (11/12) хворих на множинну мієлому зафіксовано розвиток порушень біохімічних печінкових тестів холестатичного типу за рахунок підвищення активності у сироватці крові гамаглутамілтранспептидази та лужної фосфатази у 1,8 та 2 раза (р˂0,05) відповідно, що супроводжувалось поглибленням прооксидантноантиоксидантного дисбалансу (у сироватці крові зростанням концентрації ТБК-реактантів у 1,58 раза (р˂0,05) з одночасним пригніченням активності каталази у 1,13 раза (р˂0,05)), змінами аргінін/цитрулінового циклу (зменшенням у сироватці крові концентрації цитруліну у 1,68 раза (р˂0,05), аргініну – у 1,05 раза (р˂0,05), зростанням активності аргінази у 1,1 раза (р˂0,05)), порушеннями резистентності слизового бар’єра кишківника (зростанням у сироватці крові вмісту N-ацетилнейрамінової кислоти у 1,43 раза (р˂0,05)). Комбіноване призначення L-орнітину-L-аспартату і Bifidobacterium infantis 35624 на фоні хіміотерапії у хворих на множинну мієлому дозволило зменшити ймовірність розвитку цитостатик-індукованих гепатотоксичних реакцій (8,3% проти 76,9%, Х 2 (1, N=25)=17,63; р=0,00002), що характеризувалось зменшенням порушень біохімічних печінкових тестів (зниженням активності аланінової аміномтрансферази у 1,84 раза (р˂0,05), аспарагінової амінотрансферази – у 1,43 раза (р˂0,05), гамаглутамілтранспептидази – у 3,33 раза (р˂0,05), лужної фосфатази – у 2,26 раза (р˂0,05)) і супроводжувалось пригніченням оксидативного стресу (зниженням у сироватці крові рівня ТБК-реактантів у 1,56 раза (р˂0,05)), усуненням змін аргінін/цитрулінового циклу (зростанням концентрації цитруліну у 1,55 раза (р˂0,05), активності аргінази у 1,15 раза (р˂0,05) без достовірних змін рівня аргініну у сироватці крові) та покращенням резистентності слизового бар’єру кишківника (зменшенням вмісту Nацетилнейрамінової кислоти у сироватці крові у 1,2 раза (р˂0,05)) порівняно із пацієнтами, які отримували ХТ. Висновки. У дисертаційній роботі наведене узагальнення і нове вирішення наукової задачі, яка виявляється у обґрунтуванні диференційованого підходу до профілактики уражень печінки, тонкого і товстого кишечника на фоні хіміотерапії хронічних лімфопроліферативних захворювань на підставі експериментального і клінічного вивчення патогенетичних механізмів їх формування.

Actuality. Chronic lymphoproliferative diseases, namely B-cell chronic lymphocytic leukemia, B-cell small lymphocyte non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma, are among the most common oncohematologic disorders. The main method of their treatment is programmatic chemotherapy, which is associated with a high risk of secondary damage to organs and body systems, including the liver and intestines. Cytostatic-induced intestinal mucosal lesions continue to be a complex and poorly understood problem, primarily due to the inability to perform invasive diagnostic procedures during chemotherapy. However, secondary intestinal lesions can potentiate the severity of chemotherapy-induced hepatotoxic reactions. From this point of view, it is of particular importance to study the pathogenic features, and basic clinical and laboratory characteristics of liver and intestinal lesions in patients with chronic lymphoproliferative diseases, as well as to develop non-invasive 14 methods for diagnosis of secondary cytostatic-induced mucositis of the gastrointestinal tract. Algorithms for the prevention of liver and intestinal lesions during chemotherapy of chronic lymphoproliferative diseases need to be developed, taking into account the main pathogenetic mechanisms of their formation and the type of hemoblastosis. The aim of the study – to substantiate a differentiated approach to the prevention of liver, small and large intestine injury on the background of chemotherapy of chronic lymphoproliferative disorders based on an experimental and clinical study of pathogenic mechanisms of their formation. Research objectives: to investigate the characteristics of doxorubicin impact on the development of disturbances of prooxidant-antioxidant balance, arginine/citrulline cycle, mucosal barrier resistance, morphological structure of the small and large intestine in rats depending on the presence of modelled non-alcoholic steatohepatitis; to investigate the effectiveness of S-ademethionine administration in the prevention of doxorubicin-induced disturbances of prooxidant-antioxidant balance, arginine/citrulline cycle, mucosal barrier resistance, morphological structures of the small and large intestine in rats with regard to experimental nonalcoholic steatohepatitis; to determine the patterns of biochemical liver tests abnormalities, prooxidant-antioxidant systems, arginine/citrulline cycle, mucosal barrier resistance on the background of progression of B-cell chronic lymphocytic leukemia and B-cell non-Hodgkin's lymphoma from small lymphocytes; to investigate the characteristics of abnormalities of biochemical liver tests, prooxidant-antioxidant systems, arginine/citrulline cycle, mucosal barrier resistance against the background of multiple myeloma progression; to study the nature of abnormalities of biochemical liver tests, prooxidant-antioxidant system, arginine/citrulline cycle, mucosal barrier resistance in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and B-cell non-Hodgkin's lymphoma of small lymphocytes on the background of chemotherapy; to determine the nature of abnormalities of biochemical liver tests, prooxidant-antioxidant system, arginine/citrulline cycle, mucosal barrier resistance in patients with multiple myeloma on the background of chemotherapy to substantiate the combined use of S-ademethionine and Bifidobacterium infantis 35624 as a prophylaxis of cytostatic-induced liver, small and large intestine injuries in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and B-cell small lymphocyte non-Hodgkin's lymphoma; to substantiate the combined use of L-ornithine-L-aspartate and Bifidobacterium infantis 35624 as a prophylaxis of cytostatic-induced liver, small and large intestine injuries in patients with multiple myeloma. Research methods: general clinical examination of patients, an assessment of the general condition of the patient according to Eastern Cooperative Oncology Group and Karnowski index, determination of complete blood count parameters (erythrocytes, hemoglobin, leukocytes, platelets), biochemical blood test parameters (activity of alanine aminotransferase, aspartic aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase, alkaline phosphatase, total protein, creatinine, calcium). The state of lipid peroxidation by the concentration of thiobarbituric acid reactants in the blood serum, antioxidant defense system by catalase activity, arginine/citrulline cycle parameters - arginine, citrulline content and arginase activity in the blood serum. To investigate the major pathogenic mechanisms of development and risk factors of cytostatic-induced small and large intestine lesions and their relationship with hepatotoxic reactions in the dynamics of chemotherapy, modelling of nonalcoholic steatohepatitis and modelling of the doxorubin-induced liver, small and large intestine in rats with normal and overweight and obesity damage were performed, followed by evaluation of structural changes in liver, small and large intestine tissues, determination of alanine and aspartic aminotransferase activity, the concentration of TBAR-substances, catalase activity, arginine/citrulline cycle parameters (arginine, citrulline concentration) in small and large intestine homogenate and blood. Methods of mathematical and statistical analysis were used. Scientific novelty of the results. A model of non-alcoholic steatohepatitis was developed for the first time, which was based on a high-calorie diet containing 42.8% fat and the consumption of a 4% aqueous fructose solution as the only source of fluid for 63 days. For the first time, a method of modeling doxorubicin-induced liver damage in rats with experimental non-alcoholic steatohepatitis was developed, which was based on infusion of doxorubicin intraperitoneally to rats at a rate of 5 mg/kg/day for 3 days. For the first time, was established the relationship between the development of prooxidant-antioxidant imbalance and impaired functional capacity and histomorphological structure of the intestinal mucosa after doxorubicin administration in rats with experimental non-alcoholic steatohepatitis. It was proven for the first time that the administration of Sadenosylmethionine at a rate of 100 mg/kg body weight intraperitoneally, in parallel with the administration of doxorubicin for 3 days, prevents oxidative stress, impaired functional capacity, and histomorphological structure of the intestinal mucosa in rats with experimentally modeled non-alcoholic steatohepatitis. The frequency of development and nature of liver lesions in patients with chronic lymphoproliferative diseases, depending on the type of hemoblastosis, was further studied. It has been shown that cytolytic liver lesions are more common in case of multiple myeloma progression. For the first time, it was proved that intestinal lesions that were developed on the background of chronic lymphoproliferative diseases progression and in the dynamics of specific chemotherapy are accompanied by a decrease in citrulline levels and an increase in the concentration of N-acetylneuraminic acid in the blood serum of patients. These parameters can be used as indirect markers of impaired functional capacity and structural integrity of the intestine. The study explored the role of disturbances of prooxidant-antioxidant status in the formation of cytostatic-induced intestinal lesions in patients with chronic lymphoproliferative diseases. The leading role of chemotherapy-induced oxidative stress in the development of impaired functional capacity and structural integrity of the intestine in patients with chronic lymphoproliferative diseases has been proved. For the first time, the use of S-ademethionine in combination with Bifidobacterium infantis 35624 in the setting of chemotherapy was substantiated, which allows to effectively prevent the development of cytostatic-induced hepatotoxic and enterotoxic reactions in patients with chronic lymphoproliferative diseases by suppressing the activity of oxidative stress. For the first time, the combined administration of L-ornithine-L-aspartate and Bifidobacterium infantis 35624 in the setting of chemotherapy in patients with multiple myeloma was found to influence the leading mechanisms of cytostaticinduced hepatotoxic and enterotoxic reactions, eliminate disturbances of the arginine/citrulline cycle and improve the functional properties of the intestinal mucosa. Practical significance of the results. Obtained results are of theoretical and practical importance in the following fields of medicine: therapy, hematology, gastroenterology, family medicine. The scientific investigation provided the opportunity to determine the frequency and nature of liver and intestinal lesions on the background of chronic lymphoproliferative disorders progression and under the effect of specific chemotherapy. The feasibility of using indirect markers of cytostatic-induced intestinal lesions in the dynamics of chemotherapy in patients with chronic lymphoproliferative diseases, namely, determination of the concentration of citrulline and N-acetylneuraminic acid in the blood serum, was substantiated. The use of S-ademethionine and Bifidobacterium infantis 35624 in the complex treatment of patients with chronic lymphoproliferative diseases can effectively prevent the development of cytostatic-induced hepatotoxic and enterotoxic reactions and improve the overall results of therapy. The inclusion of L-ornithine-O-L-aspartate and Bifidobacterium infantis 35624 in the treatment complexes for patients with multiple myeloma prevents the formation of liver and intestinal lesions under the effect of chemotherapy, which allows to conduct chemotherapy without changing the doses and regimens of cytostatic drugs Results. The administration of doxorubicin in a cumulative dose of 15 mg/kg intraperitoneally to rats fed a standard and high-calorie diet leads to the development of prooxidant-antioxidant imbalance in the small intestine homogenate, characterized by an increase in the content of TBAR-substances by 2.1 and 1.67 times (p˂0.05), respectively, and a decrease in catalase activity by 3.48 and 3.62 times, respectively (p˂0.05), and is accompanied by a decrease in citrulline content by 2.76 and 1.45 times, respectively (p˂0.05) and an increase in N-acetylneuraminic acid level by 1.66 and 1.23 times, respectively (p˂0.05) compared to the control. A direct correlation was found between the content of TBAR-substances and the concentration of N-acetylneuraminic acid in the small intestine homogenate of rats with non-alcoholic steatohepatitis (r=+0.59; p=0.04). Administration of doxorubicin at a cumulative dose of 15 mg/kg intraperitoneally to rats, caused the development of prooxidant-antioxidant imbalance in the large intestine homogenate in rats on both standard diet, due to an increase in the content of TBAR-substances by 1.76 times (p˂0.05), and in rats with non-alcoholic steatohepatitis fed a high-calorie diet, due to a decrease in catalase activity by 1.36 times (p˂0.05), without the development of arginine/citrulline cycle disturbances. The development of oxidative stress in the large intestine homogenate only in rats with non-alcoholic steatohepatitis was accompanied by a 1.23-fold increase in the level of N-acetylneuraminic acid (p˂0.05). An inverse correlation between catalase activity and the concentration of N-acetylneuraminic acid in the large intestine homogenate was found in rats with non-alcoholic steatohepatitis (r=- 0.61; p=0.02). After administration of doxorubicin at a cumulative dose of 15 mg/kg intraperitoneally to rats with non-alcoholic steatohepatitis, the small intestinal mucosa showed a pronounced leukocytic infiltration of the villi lamina propria with macrophages, plasma cells, lymphocytes and neutrophilic granulocytes. In the villi of the small intestine, locally defined desquamation of the epithelium was observed, and in the crypts, dystrophic changes in exocrinocytes in the form of cytoplasmic vacuolization were found. In the crypts of the colon, the height of exocrinocytes significantly decreased, diffuse infiltration of the lamina propria was less pronounced, and macrophages and lymphocytes predominated among the cells. The administration of S-ademethionine at a dose of 100 mg/kg intraperitoneally for the prevention of secondary doxorubicin-induced lesions in rats fed a standard vivarium diet led to a decrease in oxidative stress in the small intestine homogenate, characterized by a decrease in the concentration of TBAR-substances by 1, 52 times (p˂0.05) with a simultaneous increase in catalase activity by 1.68 times (p˂0.05) and was accompanied by a decrease in the manifestations of cytostatic-induced mucositis with an increase in citrulline content by 1.54 times and a decrease in N-acetylneuraminic acid level by 1.58 times (p˂0.05) compared with rats that did not receive S-ademethionine treatment. A positive correlation was found between the level of N-acetylneuraminic acid and the concentration of TBARsubstances in the small intestine homogenate of rats fed a standard vivarium diet (r=+0.87; p=0.001 by Pearson). Prophylactic administration of S-ademethionine at a dose of 100 mg/kg on the background of doxorubicin infusion at a cumulative dose of 15 mg/kg intraperitoneally to rats with non-alcoholic steatohepatitis receiving a high-calorie diet reduced prooxidant-antioxidant imbalance in the small intestine homogenate by an reduction of the TBAR-substances concentration by 1.3 times (p˂0.05) and by an increase in catalase activity by 2.29 times (p˂0.05), which prevented the development of cytostatic-induced mucositis, characterized by an increase in citrulline level by 1.22 times (p˂0.05) and a decrease in the concentration of Nacetylneuraminic acid by 1.21 times (p˂0.05) compared with rats that did not receive S-ademethionine treatment. At the same time, administration of S-ademethionine at a dose of 100 mg/kg intraperitoneally on the background of doxorubicin injection to rats fed a standard vivarium diet led to inhibition of aggressive free radical production in the large intestine homogenate, which was characterized by a 1.67 times (p˂0.05) decrease in the concentration of TBAR-substances compared with rats not treated with Sademethionine. The administration of S-ademethionine at a dose of 100 mg/kg intraperitoneally on the background of doxorubicin injection to rats with non-alcoholic steatohepatitis fed a high-calorie diet reduced the manifestations of oxidative stress in the large intestine homogenate by reducing the concentration of TBAR-substances by 1.16 times (p˂0.05), which was accompanied by an improvement in the resistance of the mucosal barrier with a 1.79 times decrease in the concentration of N-acetylneuraminic acid compared to rats that did not receive S-ademethionine treatment. The administration of S-ademethionine at a dose of 100 mg/kg intraperitoneally to prevent secondary doxorubicin-induced injury in rats with nonalcoholic steatohepatitis in the small intestine was manifested by the restoration of villi epithelium, the emerging of mitoses in exocrinocytes. Macrophages and plasmacytes were visualized in the lamina propria among leukocyte cells. In the large intestine, the positive effect of S-ademethionine led to a decrease in the areas of exhausted exocrinocytes in the crypts, and intraepithelial lymphocytes were detected in the crypts. Diffuse infiltration of the lamina propria was insignificant, and blood perfusion did not differ from the control group. In patients with primary clinical signs of intestinal injury in the form of diarrheal syndrome, the progression of B-cell chronic lymphocytic leukemia and Bcell non-Hodgkin's lymphoma from small lymphocytes was associated with the development of liver injury in 37.14% (13/35) of patients, which was accompanied by the development of oxidative stress and characterized by an increase in the concentration of TBAR-substances in the blood serum by 1.38 times (p˂0.05), disturbances of the arginine/citrulline cycle with a decrease in the concentration of citrulline in the blood serum by 1.2 times (p˂0.05)), impaired resistance of the mucosal barrier of the gastrointestinal tract, which manifested in the form of an increase in the concentration of N-acetylneuraminic acid by 1.25 times (p˂0.05) compared with the normal. In this category of patients, a full clinical picture of hemoblastosis was associated with the development of renal injury, which was characterized by an increase in the concentration of creatinine by 1.75 times (p˂0.05) and urea by 1.9 times (p˂0.05) compared with practically healthy patients. In patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and B-cell nonHodgkin's lymphoma of small lymphocytes, chemotherapy was accompanied by an increase in the frequency of abnormalities in biochemical liver tests (76.9% vs. 38.5%, X 2 (1, N=26) = 3.9; p=0.047), which was characterized by the formation of cholestatic syndrome, namely, an increase in serum gamma-glutamyl transpeptidase activity by 1.6 times (p˂0.05) and alkaline phosphatase by 1.8 times (p˂0.05), progression of oxidative stress with an increase in the concentration of TBARsubstances in the serum by 1.28 times (p˂0.05), disturbances of the arginine/citrulline cycle with a decrease in serum citrulline content by 1.66 times (p˂0.05), disruption of intestinal mucosal barrier resistance, with an increase in serum N-acetylneuraminic acid by 1.24 times (p˂0.05) compared with the initial examination. The combined administration of S-ademethionine and Bifidobacterium infantis 35624 during chemotherapy in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and B-cell non-Hodgkin's lymphoma from small lymphocytes reduced the risk of cytostatic-induced hepatotoxic reactions (15.4% vs. 76.9%, X 2 (1, N=25) = 9.07; p = 0.002), which was characterized by a decrease in the activity of liver enzymes in the blood serum (alanine aminotransferase - 2.52 times (p˂0.05), aspartic aminotransferase - 1.98 times (p˂0.05), gamma-glutamyl transpeptidase - 2.43 times (p˂0.05), alkaline phosphatase - 2.25 times (p˂0.05)) and was accompanied by suppression of oxidative stress (decrease in serum levels of TBARsubstances in 1.46 times (p˂0.05), elimination of changes in the arginine/citrulline cycle (1.38 times increase in citrulline concentration (p˂0.05) while maintaining a stable level of arginine) and elimination of intestinal mucosal barrier resistance damage (decrease in serum N-acetylneuraminic acid by 1.3 times (p˂0.05)) compared with patients receiving chemotherapy without correction. Oxidative stress plays an important role in the development of cytostatic-induced mucositis, which is confirmed by the inverse correlation between the level of citrulline and TBARsubstances in the blood serum of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and B-cell small lymphocytic non-Hodgkin's lymphoma, who were treated with a combination of S-ademethionine and Bifidobacterium infantis 35624 in the setting of chemotherapy (r=-0.571; p=0.041 by Pearson). In patients who had primary clinical signs of intestinal injury in the form of diarrheal syndrome, progression of multiple myeloma was accompanied by the formation of liver injury in 86.8% (33/38) of patients with multiple myeloma (significantly more often than in patients with progression of B-cell chronic lymphocytic leukemia and B-cell non-Hodgkin's malignant lymphoma from small lymphocytes (86.8% vs. 37.14%, X 2 (1, N=75)=21.13; p˂0.00001), which were characterized by the development of cytolytic syndrome (2.58 times increase in serum alanine aminotransferase activity (p˂0.05), 1.96 times increase in gammaglutamyl transpeptidase activity (p˂0.05)), kidney damage (increase in serum creatinine concentration by 1.94 times (p˂0.05), urea - by 2.02 times (p˂0.05)), as well as an increase in serum calcium by 1.1 times (p˂0.05) and total protein - by 1.22 times (p˂0.05), which was accompanied by disturbances of the arginine/citrulline cycle (decrease in citrulline concentration in the blood serum by 1.22 times (p˂0.05)) and the formation of oxidative stress (increase in the content of TBAR-substances in the blood serum by 1.19 times) without impaired resistance of the intestinal mucosal barrier compared to practically healthy individuals. Under the effect of specific chemotherapy, 91.6% (11/12) of patients with multiple myeloma developed biochemical liver function test abnormalities by cholestatic pattern due to increased activity of gamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatase in the blood serum by 1.8 and 2 times (p˂0.05), respectively, which was accompanied by a worsening of prooxidant-antioxidant imbalance (increase in the concentration of TBAR-substances by 1.58 times (p˂0.05) with simultaneous inhibition of catalase activity by 1.13 times (p˂0.05)) in the blood serum, changes in the arginine/citrulline cycle (decrease in serum citrulline concentration by 1.68 times (p˂0.05), arginine - by 1.05 times (p˂0.05), an increase in arginase activity by 1.1 times (p˂0.05)), and impaired intestinal mucosal barrier resistance (an increase in serum N-acetylneuraminic acid by 1.43 times (p˂0.05)). The combined administration of L-ornithine-L-aspartate and Bifidobacterium infantis 35624 during chemotherapy in patients with multiple myeloma reduced the likelihood of cytostatic-induced hepatotoxic reactions (8.3% vs. 76.9%, X 2 (1, N=25) = 17.63; p=0.00002), which was characterized by a decrease in biochemical liver function tests abnormalities (decrease in alanine aminotransferase activity by 1.84 times (p˂0.05), aspartic aminotransferase - by 1.43 times (p˂0.05), gammaglutamyl transpeptidase - 3.33 times (p˂0.05), alkaline phosphatase - 2.26 times (p˂0.05)) and was accompanied by suppression of oxidative stress (decrease in serum levels of TBAR-substances by 1.56 times (p˂0.05)), elimination of disturbances in the arginine/citrulline cycle (1.55-fold increase in citrulline concentration (p˂0.05), arginase activity (1.15-fold increase (p˂0.05) without significant changes in the level of arginine in the blood serum) and improved resistance of the intestinal mucosal barrier (decrease in the concentration of N-acetylneuraminic acid in the blood serum by 1.2 times (p˂0.05)) compared with patients receiving chemotherapy without correction. Conclusions. The thesis represents theoretical generalization and a new solution to the scientific problem that manifests itself in the substantiation of a differentiated approach to the prevention of liver, small and large intestine injuries on the background of chemotherapy of chronic lymphoproliferative diseases on the basis of experimental and clinical study of the pathogenic mechanisms of their formation.