Прогнозування тяжкого перебігу коронавірусної хвороби COVID-19 у пацієнтів середнього та похилого віку

Abstract

Дисертаційна робота присвячена прогнозуванню тяжкого перебігу коронавірусної хвороби COVID-19 у госпіталізованих пацієнтів різного віку. Мета наукового дослідження: удосконалити діагностику та прогнозування перебігу коронавірусної хвороби COVID-19 на підставі вивчення вікових, клініко-лабораторних, генетичних факторів та виявлення предикторів тяжкого перебігу захворювання. Завдання дослідження: 1. Оцінити клініко-лабораторні характеристики перебігу коронавірусної хвороби COVID-19 залежно від віку пацієнтів. 2. З’ясувати поширеність поліморфізму А1166С (rs5186) гена AT1R у пацієнтів із коронавірусною хворобою COVID-19 та порівняти із групою популяційного контролю. 3. Дослідити особливості клінічного перебігу коронавірусної хвороби COVID-19 у пацієнтів з урахуванням генотипу поліморфного варіанту гена AT1R (rs5186). 4. Визначити тяжкість перебігу, потребу в кисневій підтримці та частоту ускладнень коронавірусної хвороби COVID-19 у пацієнтів залежно від віку та генотипу поліморфного варіанту гена AT1R (rs5186). 5. Ідентифікувати клініко-генетичні предиктори та створити прогностичну модель тяжкого перебігу коронавірусної хвороби COVID-19. Відповідно до мети та поставлених у роботі завдань було проведено проспективне когортне дослідження, а також дослідження з використанням методу "випадок-контроль". Проаналізовані дані карт стаціонарних хворих та проведено поглиблене комплексне обстеження 151 пацієнта. Усі хворі проходили лікування у КП "Полтавська обласна клінічна інфекційна лікарня Полтавської обласної ради" (КП "ПОКІЛ ПОР") та Комунальному підприємстві "3-я міська клінічна лікарня Полтавської міської ради" (КП "3-я міська клінічна лікарня ПМР") за період з квітня 2020 року по березень 2021 року. Комплексне клініко-лабораторне обстеження пацієнтів проводилось на базі КП "ПОКІЛ ПОР", КП "3-я міська клінічна лікарня Полтавської міської ради" та науково-дослідного інституту генетичних та імунологічних основ розвитку патології та фармакогенетики (НДІ ГІОРПФ). Діагноз верифікували шляхом проведення полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), а саме виявленням у матеріалі назофарингельного зішкрібу РНК вірусу SARS-CoV-2. Супутня патологія була встановлена на підставі детального збору анамнезу життя пацієнта, аналізу амбулаторних карт та допоміжної медичної документації наданої пацієнтом, а також на підставі проведених додаткових лабораторноінструментальних методів обстежень і консультацій суміжними спеціалістами під час знаходження у стаціонарі. Група популяційного контролю складалась із 82 практично здорових осіб Полтавської області. Дані обстеження осіб контрольної групи використовувались із бази даних Науково-дослідного інституту генетичних та імунологічних основ розвитку патології та фармакогенетики (НДІ ГІОРПФ). У ході дисертаційного дослідження усі пацієнти (n=151) були розподілені на групи за віком, генотипом поліморфного варіанту гена AT1R та тяжкістю перебігу коронавірусної хвороби COVID-19. Розподіл хворих за віком виглядав наступним чином: • Група 1 - пацієнти середнього віку (від 45 до 59 років) (n=68), • Група 2 - пацієнти похилого віку (від 60 до 75 років) (n=83). Надалі, так як у якості можливого предиктора тяжкого перебігу коронавірусної хвороби COVID-19 вивчався поліморфізм A1166C (rs5186) гена рецептора ангіотензину ІІ типу 1 (AT1R), усі відібрані для участі пацієнти були розподілені на групи в залежності від генотипів: • пацієнти з генотипом АА (n=58), • пацієнти з комбінованим генотипом АС+СС (n= 93). Для визначення прогностичних маркерів прогресування COVID-19 до тяжкого перебігу, усі хворі були розподілені на дві групи: • пацієнти із перебігом захворювання середньої тяжкості (n=91); • пацієнти із тяжким та критичним перебігом COVID-19 (n=60). Проаналізовано особливості клінічного перебігу коронавірусної хвороби COVID-19, коморбідні стани та лабораторні показники у пацієнтів залежно від віку. Встановлено, що у пацієнтів похилого віку коронавірусна хвороба COVID19 супроводжувалась збільшенням частоти окремих симптомів, таких як задишка (р=0,000) і нудота (р=0,023) та коморбідної патології (серцево-судинні захворювання (р=0,000), ішемічна хвороба серця (p=0,000), гіпертонічна хвороба (p=0,000), хронічна серцева недостатність (р=0,000)); довшою тривалістю загальної слабкості (р=0,001) і аносмії (р=0,043); зростанням частоти порушень лабораторних показників: лейкоцитозу (р=0,011), підвищенням рівня сечовини (р = 0,000), підвищенням рівня АСТ (р=0,031)); переважанням тяжкого (у 2,3 рази, р=0,001) та критичного (у 7,2 рази, р=0,023) перебігу захворювання порівняно із особами середнього віку. У пацієнтів середнього віку перебіг коронавірусної хвороби COVID-19 супроводжувався збільшенням частоти реєстрації головного болю (р=0,049); довшою тривалістю діареї (р=0,045) та агевзії (р=0,022); переважанням перебігу середньої тяжкості COVID-19 у 1,8 рази (р=0,000) порівняно із особами похилого віку. Пацієнти похилого віку у 2,0 рази частіше потребували кисневої підтримки (р=0,000), зокрема лицевої маски з потоком кисню <5 л/хв (р=0,031) та інвазивної ШВЛ (9,6% проти 1,5%, р=0,042) порівняно із особами середнього віку; З’ясовано поширеність поліморфізму А1166С (rs5186) гена AT1R у пацієнтів із коронавірусною хворобою COVID-19 та проведено порівняння із групою популяційного контролю. У пацієнтів із COVID-19 генотипи гена AT1R (rs5186) розподілились наступним чином: 38,4% гомозиготний генотип AA, 46,4% генотип АС, і 15,2% гомозиготний генотип СС, що не мало відмінностей від групи популяційного контролю Полтавської області (р=0,803). Вперше встановлено обтяжуючий вплив поліморфізму А1166С гена AT1R (rs5186) на клінічний перебіг коронавірусної хвороби COVID-19. Клінічний перебіг COVID-19 у осіб з поліморфізмом А1166С гена AT1R (rs5186) був типовим за винятком деяких особливостей: у осіб із комбінованим генотипом АС+СС спостерігалась довша тривалість задишки (р=0,010), кашлю (р=0,017), виділення мокроти з домішками крові (р=0,018); збільшення частоти реєстрації тяжкого +критичного перебігу COVID-19 (47,3% проти 27,6%, р=0,016) порівняно із пацієнтами з генотипом АА. Пацієнти з комбінованим генотипом АС+СС гена AT1R (rs5186) частіше потребували оксигенотерапії і мали ознаки гострої дихальної недостатності (67,7% проти 44,8%, р=0,005), зокрема у 1,7 разів частіше з використанням лицевої маски (р=0,009) порівняно із особами з генотипом АА. Доповнено наукові дані щодо клініко-генетичних предикторів прогресування COVID-19. Бінарний логістичний регресійний аналіз 51 змінної, які включали в себе медико-біологічні показники (такі як вік, стать, ІМТ), клініко-лабораторні данні, наявність підтвердженої супутньої патології (анамнестично, інструментально та на підставі консультацій суміжних спеціалістів) та генетичні маркери (поліморфізм А1166С гена AT1R (rs5186)) показав, що незалежними факторами прогресування коронавірусної хвороби COVID-19 виявились: носійство алелі 1166С (rs5186) гена AT1R (p=0,016), похилий вік (р=0,000), ішемічна хвороба серця (р=0,005), хронічна серцева недостатність (р=0,001), цукровий діабет ІІ типу (р=0,012), підвищення рівня фібриногену вище 4 г/л (р=0,046), лейкоцитоз на момент госпіталізації (р=0,000), лімфоцитопенія на момент госпіталізації (р=0,008), підвищення рівня креатиніну на момент госпіталізації вище норми (р=0,019), ІМТ вище 30 кг/м2 (р=0,046), підвищення рівня сечовини на момент госпіталізації (р=0,013). Серед симптомів на момент госпіталізації достовірно значимою стала задишка на момент госпіталізації (р=0,000). Встановлено, що клініко-генетичними предикторами тяжкого перебігу коронавірусної хвороби COVID-19 у пацієнтів виявились: похилий вік, поліморфізм А1166С гена AT1R (носійство алелі 1166С), лейкоцитоз та лімфоцитопенія на момент госпіталізації, цукровий діабет ІІ типу в анамнезі захворювання та хронічна серцева недостатність. На підставі даних факторів створено прогностичну модель розвитку тяжкого перебігу COVID-19, що продемонструвала статистичну значимість (χ² = 51,85, р <0,000) із такими операційними характеристиками: чутливість - 75,0 %, специфічність - 80,2%, AUC ROC - кривої - 0,8298, що відповідає критеріям "дуже гарної" якості моделі. Рекомендовано у лікувально-профілактичних закладах різних рівнів надання медичної допомоги, які займаються профілактикою респіраторних інфекцій серед населення, а також лікуванням пацієнтів з коронавірусною хворобою COVID-19 враховувати, що особи з носійством алелі 1166С гена AT1R мають вищий ризик розвитку тяжкого та/або критичного перебігу захворювання, тому потребують індивідуального підходу (своєчасне призначення противірусної терапії та термінова госпіталізація у разі погіршення стану). Сімейним лікарям, лікарям терапевтичного профілю та лікарямінфекціоністам, а також усім медичним працівникам, що залучені до боротьби з COVID-19 у своїй клінічній практиці необхідно враховувати, що прогностично несприятливими чинниками перебігу коронавірусної хвороби є носійство алелі 1166С гена AT1R (rs5186), похилий вік, лейкоцитоз > 9,0 •109 /л на момент госпіталізації, лімфоцитопенія (<17%) на момент госпіталізації, наявність хронічної серцевої недостатності в анамнезі та цукровий діабет ІІ типу. На підставі зазначених предикторів формувати серед хворих групи підвищеного ризику для більш ретельного нагляду за ними. Отримані результати значно покращили розуміння особливостей клінічного перебігу коронавірусної хвороби у пацієнтів різних вікових груп, допомогли визначити нові фактори, що сприяють прогресуванню COVID-19 до тяжкого та/або критичного стану.

The dissertation is devoted to the prediction of the severe course of coronavirus disease COVID-19 in hospitalised patients of different ages. The purpose of the research: to improve the diagnosis and prognosis of the course of coronavirus disease COVID-19 based on the study of age, clinical and laboratory, genetic factors and the identification of predictors of severe disease. Objectives of the study: 1. To assess the clinical and laboratory characteristics of the course of COVID-19 depending on the age of patients. 2. Determine the prevalence of the A1166C (rs5186) polymorphism of the AT1R gene in patients with COVID-19 and compare it with the population control group. 3. To investigate the features of the clinical course of COVID-19 in patients taking into account the genotype of the polymorphic variant of the AT1R gene (rs5186). 4. Determine the severity of the course, the need for oxygen support and the incidence of complications of COVID-19 in patients depending on the age and genotype of the polymorphic variant of the AT1R gene (rs5186). 5. Identify clinical and genetic predictors and create a prognostic model of severe COVID-19. In accordance with the aim and objectives of the study, a prospective cohort study and a case-control study were conducted. The data from inpatient records were analysed and an in-depth comprehensive examination of 151 patients was carried out. All patients were treated at the Poltava Regional Clinical Infectious Diseases Hospital of the Poltava Regional Council and the Municipal Enterprise "3rd City Clinical Hospital of the Poltava City Council" between April 2020 and March 2021. A comprehensive clinical and laboratory examination of patients was carried out on the basis of the Poltava Regional Clinical Infectious Diseases Hospital of the Poltava Regional Council, the Municipal Enterprise "3rd City Clinical Hospital of the Poltava City Council" and the Research Institute of Genetic and Immunological Bases of Pathology and Pharmacogenetics. The diagnosis was verified by polymerase chain reaction (PCR), namely the detection of SARS-CoV-2 RNA in the nasopharyngeal scraping material. Comorbidities were established based on a detailed medical history, analysis of outpatient records and ancillary medical documentation provided by the patient, as well as additional laboratory and instrumental methods of examination and consultations with related specialists during the hospital stay. The population control group consisted of 82 practically healthy individuals from the Poltava region. The examination data of the control group were used from the database of the Research Institute of Genetic and Immunological Bases of Pathology and Pharmacogenetics. In the course of the dissertation study, all patients (n=151) were divided into groups several times by age, genotype of the AT1R gene polymorphic variant, and severity of COVID-19. The first distribution of patients by age was as follows: • Group 1 - middle-aged patients (45 to 59 years) (n=68), • Group 2 - elderly patients (60 to 75 years) (n=83). Subsequently, since the A1166C (rs5186) polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor(AT1R) gene was studied as a possible predictor of severe COVID-19, all patients selected for participation were divided into groups depending on their genotypes: • patients with AA genotype (n=58), • patients with combined AC+CC genotype (n=93). To determine prognostic markers of COVID-19 progression to severe disease, all patients were divided into two groups: • patients with moderate disease (n=91); • patients with severe and critical COVID-19 (n=60). The features of the clinical course of COVID-19 coronavirus disease, comorbidities and laboratory parameters in patients depending on their age were analysed. It was found that in elderly patients, coronavirus disease COVID-19 was accompanied by an increase in the frequency of certain symptoms, such as dyspnoea (p=0.000) and nausea (p=0.023) and comorbidities (cardiovascular disease (p=0.000), coronary heart disease (p=0.000), hypertension (p=0.000), chronic heart failure (p=0.000)); longer duration of generalised weakness (p=0.001) and anaemia (p=0.043); increased frequency of laboratory abnormalities: leukocytosis (p=0.011), increased urea level (p=0.000), increased AST level (p=0.031)); prevalence of severe (2.3 times, p=0.001) and critical (7.2 times, p=0.023) disease course compared to middle-aged patients. In middle-aged patients, the course of COVID-19 was accompanied by an increase in the frequency of headache (p=0.049); longer duration of diarrhoea (p=0.045) and ague (p=0.022); and a 1.8-fold (p=0.000) prevalence of moderate COVID-19 compared with elderly patients. Elderly patients were 2.0 times more likely to require oxygen support (p=0.000), in particular a face mask with an oxygen flow of <5 /min (p=0.031) and invasive mechanical ventilation (9.6% vs. 1.5%, p=0.042) compared with middle-aged patients. The prevalence of the A1166C (rs5186) polymorphism of the AT1R gene in patients with COVID-19 coronavirus disease was determined and compared with the population control group. In patients with COVID-19, the genotypes of the AT1Rgene (rs5186) were distributed as follows: 38.4% homozygous AA genotype, 46.4% AC genotype, and 15.2% homozygous CC genotype, which did not differ from the population control group of Poltava region (p=0.803). For the first time, the aggravating effect of the A1166C polymorphism of the AT1R gene (rs5186) on the clinical course of coronavirus disease COVID-19 was established. The clinical course of COVID-19 in patients with the A1166C polymorphism of the AT1R gene (rs5186) was typical except for some features: patients with the combined AC+CC genotype had a longer duration of dyspnoea (p=0.010), cough (p=0.017), sputum with blood impurities (p=0.018); an increased frequency of severe + critical COVID-19 (47.3% vs. 27.6%, p=0.016) compared to patients with the AA genotype. Patients with the combined AC+CC genotype of the AT1R gene (rs5186) were more likely to require oxygen therapy and have signs of acute respiratory failure (67.7% vs. 44.8%, p=0.005), including 1.7 times more likely to use a face mask (p=0.009) compared with those with the AA genotype. Scientific data on clinical and genetic predictors of COVID-19 progression have been supplemented. A binary logistic regression analysis of 51 variables, including biomedical parameters (such as age, gender, BMI), clinical and laboratory data, the presence of confirmed comorbidities (anamnestic, instrumental and based on consultations with related specialists) and genetic markers ( AT1R (rs5186) polymorphism A1166C) showed that the following were independent factors in the progression of COVID-19 coronavirus disease carriage of the 1166C (rs5186) allele of the AT1R gene (p=0.016), elderly age (p=0.000), coronary heart disease (p=0.005), chronic heart failure (p=0.001), type II diabetes mellitus (p=0.012), increased fibrinogen levels above 4 g/l (p=0.046), leukocytosis at the time of hospitalisation (p=0, 000), lymphocytopenia at the time of admission (p=0.008), creatinine level above normal at the time of admission (p=0.019), BMI above 30 kg/m2 (p=0.046), and urea level above normal at the time of admission (p=0.013). Among the symptoms at the time of hospitalisation, dyspnoea at the time of hospitalisation was significantly significant (p=0.000). It was established that the clinical and genetic predictors of severe COVID-19 in patients were: advanced age, AT1R gene polymorphism A1166C (carriage of the 1166C allele), leukocytosis and lymphocytopenia at the time of hospitalisation, type II diabetes mellitus in the history of the disease and chronic heart failure. Based on these factors, a prognostic model for the development of severe COVID-19 was created, which demonstrated statistical significance (χ² = 51.85, p < 0.000) with the following operational characteristics: sensitivity - 75.0%, specificity - 80.2%, AUC ROC curve - 0.8298, which meets the criteria of "very good" model quality. It is recommended that healthcare facilities at various levels of healthcare provision that prevent respiratory infections among the population and treat patients with COVID-19 coronavirus disease should take into account that individuals carrying the 1166C allele of the AT1R gene are at higher risk of developing severe and/or critical disease, and therefore require an individual approach (timely prescription of antiviral therapy and urgent hospitalisation in case of deterioration). Family doctors, general practitioners and infectious disease specialists, as well as all healthcare professionals involved in the fight against COVID-19 in their clinical practice, should take into account that prognostically unfavourable factors for the course of coronavirus disease are the carriage of the 1166C allele of the AT1R gene (rs5186), elderly age, leukocytosis at the time of hospitalisation, lymphocytopenia at the time of hospitalisation, a history of chronic heart failure and type II diabetes mellitus. On the basis of these predictors, high-risk groups should be formed among patients for more careful monitoring. The results obtained have significantly improved the understanding of the clinical course of coronavirus disease in patients of different age groups and helped to identify new factors that contribute to the progression of COVID-19 to severe and/or critical conditions.