Фактори ризику та особливості клінічного перебігу нейропатичного больового синдрому у пацієнтів з розсіяним склерозом

Abstract

Скорик К.С. Фактори ризику та особливості клінічного перебігу нейропатичного больового синдрому у пацієнтів з розсіяним склерозом. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії в галузі знань 22 «Охорона здоров’я» за спеціальністю 222 – «Медицина». Підготовка відбулася в Полтавському державному медичному університеті МОЗ України, Полтава, 2024 рік. Біль діагностується у 29-86% пацієнтів з розсіяним склерозом (РС) та може з’явитися в будь-який час захворювання. Біль при РС прямо пов’язаний з показниками функціонального обмеження, інвалідизації та зі зниженням якості життя пацієнтів. Однією з найважливіших особливостей болю при РС є різноманітність його патогенетичних варіантів. Особливе значення серед больових феноменів у пацієнтів з РС займає центральний нейропатичний біль (НБ), який представлений нейропатичним дизестезичним болем (НДБ), феноменом Лермітта (ФЛ) та тригемінальною невралгією (ТН). У дисертаційній роботі отримала подальший розвиток важлива наукова проблема альгології, яка стосується оптимізації діагностики та обґрунтування шляхів попередження виникнення та хронізації НБ в пацієнтів з РС на основі вивчення соціально-демографічних, нейропсихологічних, клінічних та нейрофізіологічних характеристик. Завдання дослідження 1. Вивчити частоту та клінічні характеристики окремих типів НБ в пацієнтів з РС. 2. Дослідити фактори, що асоціюються з НБ в пацієнтів з РС. 3. Вивчити особливості виникнення та клінічної еволюції НБ в пацієнтів з РС. 4. Визначити предиктори виникнення та предиктори хронізації НБ в пацієнтів з РС. 5. Дослідити особливості ноцицептивного флексорного рефлексу (НФР) при НБ в пацієнтів з РС. Об’єкт дослідження: НБ в пацієнтів з РС. Предмет дослідження: епідеміологічні, соціальні, демографічні, психоемоційні, когнітивні, клінічні, нейрофізіологічні характеристики пацієнтів з РС та з НБ. Наукова новизна одержаних результатів. Вперше серед української популяції вивчена частота НДБ, ФЛ та ТН в пацієнтів з РС. Вперше досліджені клінічні характеристики НДБ та ФЛ в пацієнтів з РС. Вперше в крос-секційному дослідженні виявлені фактори, що асоціюються з НДБ в пацієнтів з РС. Вперше в проспективному дослідженні виявлені особливості виникнення НДБ, ФЛ, ТН, а також особливості рецидиву та хронізації НДБ в пацієнтів з РС. Вперше в проспективному дослідженні виявлені предиктори виникнення НДБ та ФЛ, а також предиктори хронізації НДБ в пацієнтів з РС. Вперше з’ясовані нейрофізіологічні особливості виникнення та хронізації НДБ в пацієнтів з РС. Практичне значення одержаних результатів. Виявлено особливості виникнення НДБ та ФЛ в пацієнтів з РС, що необхідно враховувати в лікувально-діагностичному процесі. Визначені предиктори хронізації НДБ в пацієнтів з РС. Виділені специфічні нейрофізіологічні зміни при виникненні та хронізації НДБ в пацієнтів з РС. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес кафедри нервових хвороб Полтавського державного медичного університету, у лікувальнодіагностичний процес Комунального підприємства «1-а міська клінічна лікарня Полтавської міської ради», Комунального підприємства «3-я міська клінічна лікарня Полтавської міської ради», Комунального підприємства «5-а міська клінічна лікарня Полтавської міської ради», Комунального некомерційного підприємства «Кобеляцька міська лікарня». Перший розділ дисертації присвячений аналізу сучасних літературних даних щодо досліджуваної теми. Феномен НБ в пацієнтів з РС є розповсюдженим, патогенетично гетерогенним явищем. НБ при РС має певні етіопатогенетичні особливості та відповідно становить значні труднощі в діагностиці, лікуванні та розробці профілактичних заходів. У другому розділі дисертації проведено опис дизайну, матеріалу та методів дослідження. Дизайн дослідження: відкрите, нерандомізоване, порівняльне, моноцентрове. У дослідження включений 321 пацієнт з РС та 83 практично здорові особи. Методи дослідження: клініко-анамнестичний, фізикальне та неврологічне обстеження, клініко-психопатологічні – Госпітальна шкала тривоги і депресії (HADS), шкала апатії Starkstein; нейропсихологічні – Монреальська шкала оцінки когнітивних функцій (MOCA); клінічні – розширена шкала оцінки ступеня інвалідизації (EDSS), опитувальник PainDETECT (PDQ), шкала тяжкості втоми (FSS), Пітсбургський опитувальник якості сну (PSQI); інструментальні – електронейроміографічне дослідження ноцицептивного флексорного рефлексу (НФР); статистичні. Третій розділ дисертаційної роботи присвячений крос-секційному дослідженню частоти та клінічних характеристик окремих типів НБ в пацієнтів з РС. Пацієнти з РС є групою підвищеного ризику виникнення НБ саме за рахунок збільшеної частоти в них центрального НБ. У пацієнтів з РС, порівнюючи з ПЗО, імовірність виявлення НДБ центрального походження збільшена в 11,01 разів (1,49- 81,42; р=0,02). У пацієнтів з РС центральний НБ представлений у вигляді центрального НДБ – 11,8% (8,8%-15,8%), ФЛ – 4,1% (2,4%-6,8%) та ТН – 0,6% (0,2%-2,2%). У пацієнтів з РС у двох третинах випадків центральний НДБ має нападоподібний перебіг (з повною відсутністю больових відчуттів або з незначним болем між нападами). Пацієнти з РС описують центральний НДБ з використанням декількох дескрипторів одночасно (найчастіше – «печіння», «морозіння», «поколювання»). НДБ в пацієнтів з РС в більшості випадків охоплює декілька ділянок тіла (у середньому – 2,5 ділянки тіла) та найчастіше локалізується в нижніх кінцівках. Серед пацієнтів з центральним НДБ, тільки 60,5% (44,7%-74,4%) отримували фармакотерапію у вигляді нестероїдних протизапальних препаратів, габапентиноїдів, трициклічних антидепресантів, селективних інгібіторів зворотнього захоплення серотоніну або одночасного прийому декількох груп препаратів. ФЛ пацієнтами з РС описується тільки одним дескриптором (у переважній більшості випадків як «простріл»), як правило, охоплює 2 або 3 умовні ділянки тіла та найчастіше локалізується в ділянці спини та шиї. Серед пацієнтів з ФЛ 84,6% (57,8%-95,7%) отримували фармакотерапію у вигляді нестероїдних протизапальних препаратів, габапентиноїдів, трициклічних антидепресантів, карбамазепіну або одночасного прийому декількох груп препаратів. У четвертому розділі дисертації вивчалися фактори, що асоціюються з НБ в пацієнтів з РС. Серед пацієнтів з РС підвищений ризик центрального НДБ асоціюється з жіночою статтю, наявністю субклінічних депресивних та тривожних розладів за Госпітальною шкалою HADS, довшою тривалістю захворювання, прогресуючим типом РС та зі ступенем інвалідизації за шкалою EDSS. Факторами, що незалежно асоціювалися з центральним НДБ, були субклінічні тривожні розлади за Госпітальною шкалою HADS (відношення шансів (ВШ=2,90, 1,08-7,74; р=0,03) та прогресуючий тип РС (ВШ=3,25, 1,11-9,46; р=0,03). У пацієнтів з РС жоден з факторів, що вивчався, не мав достовірних асоціацій з підвищеним ризиком периферичного НДБ та ФЛ. У пацієнтів з коморбідним не НБ достовірно збільшена імовірність діагностування центрального НДБ, ніж периферичного НДБ (ВШ=5,54, 1,60-19,13; р=0,01). П’ятий розділ дисертаційної роботи присвячений проспективному вивченню особливостей виникнення та клінічної еволюції НБ в пацієнтів з РС. Протягом дворічного періоду спостереження в пацієнтів з РС частота виникнення НДБ становить 15,6% (11,4%-21,0%), ФЛ – 5,1% (2,8%-8,8%), ТН – 0,9% (0,3%-3,3%), і вони є достовірно нижчими за показник частоти виникнення не НБ – 33,9% (28,0%- 40,5%). Протягом дворічного періоду спостереження в пацієнтів з РС частота рецидиву НДБ становить 8,8% (3,0%-23,0%), і є достовірно нижчою за показник рецидиву не НБ – 64,9% (53,5%-74,8%). НДБ, що виникає (рецидивує) у пацієнтів з РС, у майже у двох третіх випадків хронізується (триває понад 3 місяці). НДБ, на момент його виникнення (рецидиву) переважно локалізується в нижній частині спини і в нижніх кінцівках, займає в середньому дві ділянки тіла, найчастіше характеризується як «періодичний біль з безбольовими періодами» та найчастіше описується пацієнтами в термінах: «печіння», «морозіння», «поколювання». Хронізація НДБ, порівнюючи з його початковими показниками, супроводжується розширенням зони больових відчуттів, збільшенням частоти індивідуальних клінічних паттернів НДБ у вигляді постійного болю та достовірним зменшенням інтенсивності НДБ за ВАШ (4,0 (3,0-5,0) бали при початковому спостереженні та 3,0 (2,0-4,0) бали через 3 місяці). Больові відчуття при дебюті ФЛ, в переважній більшості випадків, локалізуються в спині та шиї з охопленням двох і більше ділянок тіла та найчастіше характеризуються пацієнтами як «простріл». У шостому розділі дисертаційної роботи проспективно вивчалися предиктори виникнення та предиктори хронізації НБ в пацієнтів з РС. Протягом дворічного періоду спостереження предикторами розвитку НДБ були прогресуючий тип РС (відносний ризик (ВР)=2,90; 1,47-5,71; p<0.01) та збільшення показників шкали EDSS на кожні 0,5 балів (ВР=1,12; 1,01-1,24; p=0,03). Незалежним предиктором виникнення НДБ виявився прогресуючий тип РС (ВР=2,60; 1,30-5,18; p=0,01). Предикторами хронізації НДБ, що виник, були субклінічні тривожні розлади за Госпітальною шкалою HADS (ВШ=1,61-34,95; p=0,01) та субклінічні депресивні розлади за Госпітальною шкалою HADS (ВШ=11,14; 1,92-64,54; p=0,01). У мультифакторному аналізі тільки субклінічні депресивні розлади за Госпітальною шкалою HADS виступали в ролі незалежного предиктору хронізації НДБ (ВШ=7,14; 1,12-45,59; p=0,04). Протягом дворічного періоду спостереження предиктором виникнення ФЛ був невеликий стаж РС. Збільшення в пацієнтів тривалості РС на кожен наступний рік асоціювалося з достовірним зменшенням ВР виникнення ФЛ в 1,15 (1,02-1,29, р=0,02) разів. Сьомий розділ дисертаційної роботи присвячений вивченню особливостей НФР при НДБ в пацієнтів з РС. У пацієнтів з РС виникнення НДБ асоціюється з достовірним зниженням порогу болю НФР та порогу НФР, порівнюючи з пацієнтами без болю. Перебіг НДБ, який щойно виник, супроводжується подальшим зниженням порогу болю НФР та порогу НФР, порівнюючи з його початковими значеннями. Зниження порогу НФР на 20% та більше відсотків, через 1 місяць після дебюту НДБ, порівнюючи з його початковим значенням, – надійний прогностичний маркер майбутньої хронізації НДБ.

Skoryk K.S. Risk factors and features of the clinical course of neuropathic pain syndrome in patients with multiple sclerosis . – Qualifying scientific work in the direction of the manuscript. Dissertation for obtaining the scientific degree of Doctor of Philosophy in the field of knowledge 22 "Health Care", specialty 222 – "Medicine". Prepared at Poltava State Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Poltava, 2024. Pain is diagnosed in 29-86% of patients with multiple sclerosis (MS) and can appear at any time of the disease. Pain in MS is directly related to indicators of functional limitation, disability and a decrease in the quality of patients lives. One of the most important features of the pain in MS is a variety of its pathogenetic variants. The particular importance among pain phenomena in patients with MS is a central neuropathic pain (NP), which is represented by neuropathic dysesthetic pain (NDP), Lhermitte phenomenon (FL) and trigeminal neuralgia (TN). In the dissertation, the important scientific problem of algology received further development, which concerns the optimization of diagnostics and the justification of ways to prevent the occurrence and chronicity of NP in patients with MS based on the study of socio-demographic, neuro-psychological , clinical and neurophysiological characteristics. Objectives of the study 1. To study the frequency and clinical characteristics of certain types of NP in patients with MS. 2. To investigate the factors associated with NP in patients with MS. 3. To study the peculiarities of the occurrence and clinical evolution of NP in patients with MS. 4. Determine predictors of occurrence and predictors chronification of NP in patients with MS. 5. To study the peculiarities of nociceptive of the flexor reflex (NFR) in NP in patients with MS. Object of study: NP in patients with MS Subject of study: epidemiological, social, demographic, psycho-emotional, cognitive, clinical, neurophysiological characteristics of patients with MS and with NP. Scientific novelty of the obtained results For the first time, the frequency of NDP, FL and TN in patients with MS has been studied among the Ukrainian population. For the first time, the clinical characteristics of NDP and FL in patients with MS were investigated. For the first time, in a cross-sectional study, factors associated with NDP in patients with MS are identified. For the first time in a prospective study, the peculiarities of the occurrence of NDP, FL, TN, as well as the peculiarities of recurrence and chronicity of NDP in patients with MS are revealed. For the first time in a prospective study, predictors of the occurrence of NDP and FL, as well as predictors, are identified chronicity of NDP in patients with MS. For the first time, the neurophysiological features of the occurrence and chronicity of NDP in patients with MS have been discovered. Practical significance of the obtained results The peculiarities of the occurrence of NDP and FL in patients with MS have been revealed, which must be taken into account in the treatment and diagnostic process. Determined predictors chronicity of NDP in patients with MS. Specific neurophysiological changes at the occurrence and chronicity of NDP in patients with MS are highlighted. The materials of the dissertation work were implemented into the educational process of the Department of Nervous Diseases of the Poltava State Medical University, into the treatment and diagnostic process of the Municipal Enterprise "1st City Clinical Hospital of the Poltava City Council", the Municipal Enterprise "3rd City Clinical Hospital of the Poltava City Council", the Communal Enterprise "5th City Clinical Hospital of Poltava City Council", Communal Non-Profit Enterprise "Kobelyatka City Hospital". The first chapter of the dissertation is devoted to the analysis of modern literary data on the researched topic. The phenomenon of NP in patients with MS is a widespread, pathogenetically heterogeneous phenomenon. NP in MS has certain etiopathogenetic features and, accordingly, poses significant difficulties in diagnosis, treatment and development of preventive measures. The second chapter of the thesis describes the research design, material and methods. Research design: open, non-randomized , comparative, monocentric . 321 patients with MS and 83 practically healthy individuals were included in the study. Research methods: clinical and anamnestic; physical and neurological examination; clinical and psyhopathological – hospital anxiety and depression scale (HADS), Starkstein apathy scale ; neuropsychological - Montreal scale of assessment of cognitive functions (MOCA); clinical - extended disability rating scale (EDSS), PainDETECT questionnaire (PDQ) , fatigue severity scale (FSS), Pittsburgh Sleep Quality Questionnaire (PSQI); instrumental - electroneuromyographic study of nociceptive flexor reflex (NFR); statistical. The third section of the dissertation is devoted to a cross-sectional study of the frequency and clinical characteristics of certain types of NP in patients with MS. Patients with MS are a group of increased risk of NP, precisely due to the increased frequency of central NP in them. In patients with MS, compared to PHI the probability of detecting NDP of central origin is increased by 11.01 times (1.49-81.42; p=0.02). In patients with MS, central NP is presented in the form of central NDP – 11.8% (8.8%-15.8%), FL – 4.1% (2.4%-6.8%) and TN – 0, 6% (0.2%-2.2%). In patients with MS, in two-thirds of cases, central NDP has an paroxysmal course (with a complete absence of pain sensations or with minor pain between attacks). Patients with MS describe central NDP using several descriptors at the same time (most often – "burning", " freezing ", "tingling"). NDP in patients with MS in most cases covers several areas of the body (on average, 2.5 areas of the body) and is the most often localized in the lower extremities. Among patients with central NDP, only 60.5% (44.7%-74.4%) received pharmacotherapy in the form of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, gabapentinoids , tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors or simultaneous administration of several groups of drugs. FL by patients with MS is described by only one descriptor (in the vast majority of cases as "throw"), as a rule, it covers 2 or 3 conditional areas of the body and is the most often localized in the back and neck area. Among patients with FL 84.6% (57.8%-95.7%) received pharmacotherapy in the form of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, gabapentinoids, tricyclic antidepressants, carbamazepine or simultaneous administration of several groups of drugs. In the fourth chapter of the thesis, the factors associated with NP in patients with MS were studied. Among patients with MS, an increased risk of central NDP is associated with female sex, the presence of subclinical depressive and anxiety disorders according to the HADS scale, longer disease duration, with a progressive type of MS, and with the degree of disability according to the EDSS scale. Factors which independently associated with central NDP were subclinical anxiety disorders according to the HADS scale (odds ratio (OR)=2.90, 1.08-7.74; p=0.03) and progressive type of MS (OR=3,25, 1.11-9.46; p=0.03). In patients with MS, none of the studied factors had reliable associations with an increased risk of peripheral NDP and FL. In patients with comorbid non NP, the probability of diagnosing a central NDP is significantly higher than a peripheral NDP (OR=5.54, 1.60-19.13; p=0.01). The fifth chapter of the dissertation is devoted to the prospective study of the features of the occurrence and clinical evolution of NP in patients with MS. During the two-year observation period, in patients with MS, the frequency of NDP is 15.6% (11.4%- 21.0%), FL – 5.1% (2.8%-8.8%), TN – 0.9% (0.3%-3.3%), and they are significantly lower than the rate of occurrence of non NP – 33.9% (28.0%-40.5%). During the two-year observation period, in patients with MS, the frequency of NDP relapse is 8.8% (3.0%- 23.0%) and is significantly lower than the non NP recurrence rate – 64.9% (53.5 %- 74.8%). NDP, which arose (recurred) in patients with MS, in almost two-thirds of cases becomes chronic (lasts more than 3 months). NDP, at the time of its occurrence (recurrence), is mainly localized in the lower back and lower limbs, occupies, on average, 2 parts of the body, is the most often characterized as "periodic pain with pain-free periods" and is the most often described by patients in terms of: "burning", "freezing", "tingling". The chronicity of NDP, compared to its initial indicators, is accompanied by an expansion of the zone of pain sensations, an increase in the frequency of individual clinical patterns of NDP in the form of constant pain, and a significant decrease in the intensity of NDP according to the VAS (4.0 (3.0-5.0) points at the initial observation and 3.0 (2.0-4.0) points after 3 months). Painful sensations at the debut of FL in the vast majority of cases are localized in the back and neck with coverage of 2 or more areas of the body and are most often characterized by patients as "shooting". In the sixth chapter of the dissertation, predictors of occurrence and predictors were prospectively studied chronification of NP in patients with MS. During the two-year observation period, the predictors of the development of NDP were the progressive type of MS (relative risk (RR)=2.90; 1.47-5.71; p<0.01) and an increase in the EDSS scale indicators for every 0.5 points (RR=1.12; 1.01-1.24; p=0.03). An independent predictor of the occurrence of NDP was the progressive type of MS (RR=2.60; 1.30-5.18; p=0.01). Predictors chronicity of the resulting NDP were subclinical anxiety disorders according to the HADS scale (OR=1.61-34.95; p=0.01) and subclinical depressive disorders according to the HADS scale (OR=11.14; 1.92-64.54; p=0.01). In the multivariate analysis, only subclinical depressive disorders according to the HADS scale acted as an independent predictor chronicity of NDP (OR=7.14; 1.12-45.59; p=0.04). During the two-year observation period, a short period of MS was a predictor of the occurrence of FL: an increase in the duration of MS in patients for each subsequent year was associated with a significant decrease in the RR of the occurrence of FL by 1.15 (1.02-1.29, p=0.02 ) times. The seventh chapter of the dissertation is devoted to the study of the features of NFR in NDP in patients with MS. In patients with MS, the occurrence of NDP is associated with a significant decrease in the NFR pain threshold and NFR threshold compared to patients without pain. The course of the newly emerging NDP is accompanied by further decreases in the NFR pain threshold and the NFR threshold, compared to the initial values. A decrease in the NFR threshold by 20% or more 1 month after the debut of NDP, compared to the initial value, is a reliable prognostic marker of future chronicity NDP.