Прогнозування розвитку ВМД в залежності від клінічних та генетичних показників, визначених при первинному скрінінгу

Abstract

Вікова макулярна дегенерація відноситься до мультифакторіальних захворювань. Ведучими факторами ризику вважають: вік, жіночу стать, спадковість, етнічний фактор, паління, гіперметропічну рефракцію, надлишкова дія сонячного світла та іонізуючого випромінення, стан після екстракції катаракти з імплантацією ІОЛ, системні фактори. Однак, тактика і динаміка наукових досліджень патогенезу ВМД на сучасному етапі характеризуються неоднорідністю і відсутністю систематизованого, конструктивного підходу. Остаточно не визначено та не закінчені дослідження щодо вивчення впливу генів на розвиток захворювання. В статті представлено аналіз дослідження зв’язку клініко-лабораторних показників з генотипами поліморфізмів генів ARMS2 (rs10490924), CFH (rs800292), VEGFA (rs2010963 та rs699947) у різних групах хворих з віковою макулярною дегенерацією в українській популяції. В дослідженні приймали участь 182 пацієнта (364 ока) з «сухою» (64 пацієнта) і «вологою» (80 пацієнтів) формами вМд. Всім пацієнтам було проведено комплексне офтальмологічне та лабораторне дослідження. Поліморфні варіанти генів визначали методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу з використанням реактивів TaqMan®SNP Genotyping Assay, Life-technologies (США) в автоматичному ампліфікаторі Real-Time PCR System 7500 (Applied Biosystems, США). Статистичний аналіз проводили за допомогою пакета програм SPSS 11.0, MedStat (2004-2012). Результати досліджень вказують на патогенетичне значення мінорних (ризикових по виникненню ВМД) алелей поліморфізмів rs800292 гена CFH, rs2010963 і rs699947 гена VEGFA які, на відміну від групи порівняння, обумовлюють гіперхолестеринемію, атерогенну дисліпідемію та згущення крові. Всі ці фактори мають певне патогенетичне значення для «сухої» форми ВМД. При «вологій» формі мінорні ризикові алелі поліморфізму rs10490924 гена ARMS2, rs800292 гена CFH не були пов’язані з такими патогенетичними факторами. Крім того, аналіз результатів вказував, що всі досліджені поліморфізми мають значущий зв’язок із двобічним ураженням при ВмД. Особливо це стосувалося rs800292 гена CFH.

Резюме. Возрастная макулярная дегенерация относится к мультифакториальным заболеваниям. Ведущими факторами риска считают возраст, женский пол, наследственность, этнический фактор, курение, гиперметропическую рефракцию, избыточное воздействие солнечного света и ионизирующего излучения, состояние после экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ, системные факторы. Однако, тактика и динамика научных исследований патогенеза ВМД на современном этапе характеризуются неоднородностью и отсутствием систематизированного, конструктивного подхода. Окончательно не определены и не закончены исследования по изучению влияния генов на развитие заболевания. В статье представлено анализ исследования связи клинико-лабораторных показателей с генотипами полиморфизмов генов ARMS2 (rs10490924), CFH (rs800292), VEGFA (rs2010963 и rs699947) в разных группах больных с возрастной макулярной дегенерацией в украинской популяции. В исследовании принимали участие 182 пациента (364 глаза) с «сухой» (64 пациента) и «влажной» формами ВМД. Всем пациентам было проведено комплексное офтальмологическое и лабораторные исследования. Полиморфные варианты генов определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием реактивов TaqMan®SNP Genotyping Assay, Life- technologies (США) в автоматическом амплификаторе Real-Time PCR System 7500 (Applied Biosystems, США). Статистический анализ проводили с помощью пакета программ SPSS 11.0, MedStat (2004-2012). Результаты исследования указывают на патогенетическое значение минорных (рисковых по возникновению ВМД) аллелей полиморфизмов rs800292 гена CFH, rs2010963 и rs699947 гена VEGFA, которые, в отличие от группы сравнения, обусловливают гиперхолестеринемию, атерогенную дислипидемию и сгущение крови. Все эти факторы имеют определенное патогенетическое значение для ВМД. При «влажной» форме минорные рисковые аллели полиморфизма rs10490924 гена ARMS2, rs800292 гена CFH не были связаны с такими патогенетическими факторами. Кроме того, анализ результатов указывал, что все исследованные полиморфизмы имеют значимую связь с двусторонним поражением при ВМД. Особенно это касалось rs800292 гена CFH.

Age-related macular degeneration refers to multifactorial diseases. The leading risk factors are age, female sex, heredity, ethnic factor, smoking, hypermetropic refraction, excessive sunlight and ionizing radiation, state after the extraction of cataracts with IOL implantation, systemic factors such as cardiovascular disease (arteriosclerosis and arterial Hypertension), unbalanced diet and hyperlipidemia, etc. However, the tactics and dynamics of scientific research on the pathogenesis of AMD are nowadays characterized by heterogeneity and the lack of a systematic and constructive approach to the study of the phenomena underlying the development of pathological changes in the posterior pole of the eyeball. The studies on the influence of genes on the development of the disease have neither been completely defined nor finished yet. The aim of this study was to determine the relationship between the clinical and laboratory parameters and the genotypes of ARMS2 (rs10490924), CFH (rs800292), and VEGFA (rs2010963 and rs699947) polymorphisms in different groups of patients with age-related macular degeneration within the Ukrainian population. Object and methods. The study involved 182 patients (364 eyes). The main group consisted of 144 patients, including the 64 patients who had the “dry” form of AMD and 80 patients with the “wet” form of AMD. A comparison group consisted of 38 patients (with no age-related macular degeneration in both eyes). Ophthalmic studies included visometry, refractometry, pneumotonometry, perimetry, biomicroscopy of the anterior and posterior sections of the eye with a slit lamp and lenses for biomicroscopy, optical coherent tomography with the calculation of the central thickness of the retina, retinal edema values, determination of the presence or absence of subretinal neovascularization, and, if necessary, fluorescence angiography of the retina. Laboratory studies included determination of complete blood count values (erythrocytes, leukocytes, platelets, ESR, haemoglobin), blood glucose and lipidogram key indicators (cholesterol, low-density lipoproteins (LDL), very-low-density lipoproteins (VLDL), high- density lipoproteins (HDL), Atherogenicity index (IAP), and triglycerides). Polymorphic variants of ARMS2 (rs10490924), CFH (rs800,292), VEGFA (rs2010963 and rs699947) were determined during the polymerase chain reaction conducted in real time with the help of such reagents as TaqMan ® SNP Genotyping Assay, and Life-technologies (USA) in Thermocyclers Real-Time PCR System 7500 (Applied Biosystems, USA) auto amplifier. Statistical analysis was performed with the help of SPSS 11.0, and MedStat (20042012) software package. Results. Therefore, such data indicate the pathogenic significance of the minor (constituting the risk of AMD occurrence) alleles of polymorphisms CFH rs800292, VEGFA rs2010963 sand rs699947, which, unlike in the case of the control group, cause hypercholesterolemia, atherogenic dyslipidemia and blood thickening. All these factors have a certain pathogenic significance for “dry” form of AMD. In the case of the “wet” form the minor risk alleles of ARMS2 rs10490924 and CFH rs800292 polymorphisms have not been associated with such pathogenic factors. Analysis of the obtained data showed that all polymorphisms studied have a significant relationship with the bilateral lesion in the case of AMD. This was especially true for CFH rs800292. Conclusions. In the case of the “dry” form of AMD the polymorphisms of ARMS2 rs10490924 and CFH rs800292 have had a pathogenic significance and contributed to hypercholesterolemia, atherogenic dyslipidemia and blood thickening. To a lesser extent, this has also been true for polymorphisms of VEGFA. In the case of the “wet” form, the polymorphisms of these genes have not been associated with these pathogenic factors, but contributed significantly to lower visual acuity in both eyes, as well as to edema of the retina. Minor homozygous genotypes of all polymorphisms studied increase the risk of bilateral lesion in the case of AMD significantly, while ancestral homozygotes reduce this risk dramatically.