Вплив модуляторів редоксчутливих транскрипційних чинників на неврологічний дефіцит у щурів після відтворення черепно-мозкової травми

Abstract

Досліджено вплив модуляторів факторів транскрипції NF-κB, AP-1 та Nrf2 на виживаність білих щурів і розвиток у них неврологічного дефіциту після нанесення експериментальної черепно-мозкової травми (ЧМТ). Досліди були проведені на 110 білих щурах-самцях лінії Вістар масою 180-220 г, розподілених на 6 груп: контрольна - після моделювання експериментальної ЧМТ (n=30); тваринам інших груп (по 16 щурів) після відтворення ЧМТ протягом 7-діб внутрішньочеревинно вводили модулятори транскрипційних чинників: інгібітор ядерної транслокації NF-κB піролідиндиті-окарбамат амонію в дозі 76 мг/кг, інгібітор AP-1 SR 11302 в дозі 1 мг/кг, індуктори системи Nrf2-ARE: диметилфумарат в дозі 15 мг/кг у 10% розчині диметилсульфоксиду та епігалокатехін-3-галат в дозі 1 мг/кг, а також водорозчинну форму кверцетину (корвітин), що виявляє властивості інгібітора NF-κB та індуктора Nrf2, у дозі 100 мг/кг (10 мг/кг у перерахунку на кверцетин). Тваринам контрольної групи замість сполук, що досліджувалися, внутрішньочеревинно вводили 1 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Показано, що на 7 добу після моделювання ЧМТ середнього ступеня тяжкості у більшості тварин виявляються ознаки неврологічного дефіциту: порушення м’язового тонусу (у 83.3%), координації рухів (у 83.3%) і больової реакції (у 66.7%); інтегральний показник неврологічного дефіциту за 100-бальною шкалою Todd et al. становить 51.33±2.95 балів. Застосування інгібіторів транскрипційних чинників NF-κB (піролідиндитіокарбамату амонію) та AP-1 (SR 11302), індукторів системи Nrf2-ARE (диметилфумарату та епігалокатехін-3-галату) та водорозчинної форми кверцетину (корвітину) вірогідно збільшує на 7 добу посттравматичного періоду виживаність білих щурів, істотно обмежує у них ознаки неврологічного дефіциту та його інтегральний показник.

This study was aimed as investigating the effects of modulators of transcription factors NF-κB, AP-1 and Nrf2 on the survival rate of white rats and the development of neurological deficits following the simulation of traumatic brain injury (TBI). The study included 110 white Wistar male rats weighing 180-220 g, divided into 6 groups. Control group involved animals after the TBI injury simulation (n=30). The animals of other groups (16 rats in each) were intraperitoneally injected with modulators of transcription factors after the simulation of the trauma for 7 days: ammonium pyrrolidine dithiocarbamate, an inhibitor of nuclear translocation NF-κB, was injected in a dose of 76 mg/kg; AP-1 SR 11302 inhibitor – in a dose of 1 mg/kg; Nrf2-ARE system inductors as dimethyl fumarate in a dose of 15 mg/kg in a 10% dimethyl sulfoxide solution and epigallocatechin-3-gallate in a dose of 1 mg/kg. The test animals were also injected with a water-soluble form of quercetin (corvitin), which acts as an NF-κB inhibitor and Nrf2 inducer, in a dose of 100 mg/kg (10 mg/kg in terms of quercetin). The animals in the control group were injected intraperitoneally with 1 ml of isotonic sodium chloride solution instead of the tested compounds mentioned above. It has been found out that on the 7th day after the simulation of moderate TBI most animals showed signs of neurological deficit including impaired muscle tone (83.3%), impaired coordination (83.3%) and pain reaction (66.7%). Integral indicator of neurological deficit by Todd et al. 100-score grading scale was 51.33±2.95. The use of inhibitors of transcription factors NF-κB (ammonium pyrrolidinedithiocarbamate) and AP-1 (SR 11302), the Nrf2-ARE system inducers (dimethylfumarate and epigallocatechin-3-gallate) and the water-soluble form of quercetin (corvitin) increases rats’ survival rate, significantly limits their signs of neurological deficit and its integral index.

Исследовано влияние модуляторов факторов транскрипции NF-κB, AP-1 и Nrf2 на выживаемость белых крыс и развитие у них неврологического дефицита после нанесения экспериментальной чере-пно-мозговой травмы (ЧМТ). Опыты были проведены на 110 белых крысах-самцах линии Вистар мас-сой 180-220 г, разделенных на 6 групп: контрольная - после моделирования экспериментальной ЧМТ (n = 30); животным других групп (по 16 крыс) после воспроизведения ЧМТ в течение 7-суток внутриб-рюшинно вводили модуляторы транскрипционных факторов: ингибитор ядерной транслокации NF-κB пиролидиндитиокарбамат аммония в дозе 76 мг/кг, ингибитор AP-1 SR 11302 в дозе 1 мг/кг, индукторы системы Nrf2-ARE: диметилфумарат в дозе 15 мг/кг в 10% растворе диметилсульфоксида и эпигалло-катехин-3-галлат в дозе 1 мг/кг, а также водорастворимую форму кверцетина (корвитин), проявляю-щий свойства ингибитора NF-κB и индуктора Nrf2, в дозе 100 мг/кг (10 мг/кг в пересчете на кверцетин). Животным контрольной группы вместо исследуемых соединений внутрибрюшинно вводили 1 мл изо-тонического раствора хлорида натрия. Показано, что на 7 сутки после моделирования ЧМТ средней степени тяжести у большинства животных выявляются признаки неврологического дефицита: нару-шение мышечного тонуса (у 83.3%), координации движений (у 83.3%) и болевой реакции (у 66.7%); интегральный показатель неврологического дефицита по 100-балльной шкале Todd et al. составляет 51.33±2.95 баллов. Применение ингибиторов транскрипционных факторов NF-κB (пиролидиндитиока-рбамата аммония) и AP-1 (SR 11302), индукторов системы Nrf2-ARE (диметилфумарата и эпигаллока-техин-3-галлата) и водорастворимой формы кверцетина (корвитина) достоверно увеличивает выжи-ваемость белых крыс на 7 сутки посттравматического периода, существенно ограничивает у них при-знаки неврологического дефицита и его интегральный показатель.