Дослідження гострої токсичності та антиексудативної активності похідних іліденгідразидів 8-морфолінотеофілініл-7-оцтової кислоти

Abstract

Мета дослідження – експериментальне вивчення гострої токсичності та протизапальної активності в залежності від хімічної структури похідних іліденгідразидів 8-морфолінотеофілініл-7-оцтової кислоти. Встановлено, що ЛД50 похідних іліденгідразидів 8-морфолінотеофілініл-7-оцтової кислоти знаходиться в інтервалі від 650 до 940 мг/кг. В дослідах на щурах досліджено залежність протизапальної активності від хімічної структури похідних іліденгідразидів 8-морфолінотеофілініл-7-оцтової кислоти. Найбільшу антиексудативну активність виявила сполука № 1 – 5-нітрофуріл-2-пропеніліденгідразид-8-морфолінотеофілініл7-оцтової кислоти, яка у дослідних щурів зменшувала експериментальний карагеніновий набряк лапки на 48,7% і за активністю не поступалася дії препарату порівняння диклофенаку натрію. Похідні іліденгідразидів 8-морфолінотеофілініл-7-оцтової кислоти є перспективною групою органічних речовин для проведення подальшого цілеспрямованого синтезу і фармакологічного скринінгу з метою створення на їх основі нових більш небезпечних нестероїдних протизапальних фармакологічних засобів.

Purpose. To study the acute toxicity and dependence of anti-inflammatory activity from chemical structures in a series of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives. Object and methods of the research. The object of the study are 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives. The study of acute toxicity of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives was held on intact white non-linear mice. LD50 was calculated by Karber’s method. Experimental evaluation of the anti-inflammatory activity of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives was done on acute inflammatory carrageen paw edema in rats caused by subplantar injection of 1% solution. Maximum anti-inflammatory activity of bioactive substances revealed while acute inflammatory edema, which is accompanied by a pronounced exudation. Sodium diclofenac served as the reference drug. Digital data processing was carried out by the method of variative statistics using one-way ANOVA test on the Originpro 7.5 software. Results and discussion. It was found that the LD50 is in 650 to 940 mg/kg range. In accordance with Sidorov’s classification, all 5 compounds are related to moderately toxic substances among investigated derivatives of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide. The results of experimental research of anti-inflammatory activity for the first synthesized 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide derivatives suggest, that the most pronounced antiexudative effect has compound № 1 – 5-nitrofuryl-2-propenylidenehydrazide-8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid, which is in a dose of 32.5 mg/kg after 4 hours after administration caused a decrease in the experimental edema on 48.7%. The substitution of the 5-nitrofuryl-2-propenylidenehydrazide radical in the second position of the molecule of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid with idolon-2-ylidene-3-hydrazide radical leads to a decrease in anti-exudative activity. Less pronounced anti-exudative activity (7.1%) has a compound that contains 5-bromoindolon-2-ylidene-3- hydrazide substituent in position 7 of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid derivative molecule. It is possible to suggest, that the anti-inflammatory effect of new synthesized derivatives of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid ylidene hydrazide is realized by the decreasing of the release of inflammation mediators of mastocytes and inhibition of gene expression, responsible for the synthesis of inflammatory cytokines. Thus, among the investigated derivatives of 8-morpholinotheophyllinyl-7-acetic acid, the compound 1 was discovered, which helps to reduce the experimental carrageen paw edema in rats and which anti-inflammatory effect is comparable with that for the reference drug – sodium diclofenac.