Вплив модуляторів транскрипційних факторів на показники системи оксиду азоту в крові щурів за умов ліпополісахарид-індукованої системної запальної відповіді

Abstract

Метою роботи було дослідження впливу модуляторів транскрипційних факторів на показники системи NO в крові щурів за умов ліпополісахарид (ЛПС)-індукованої системної запальної відповіді (СЗВ). Дослідження проводили на 42 білих щурах лінії Вістар масою 180–220 г, розподілених на 6 груп по 7 тварин у кожній: 1-ша група – інтактні щури (контроль I); 2-га група – моделювання ЛПС-індукованої системної запальної відповіді (СЗВ) (контроль II). У інших групах за умов моделювання СЗВ призначали модулятори транскрипційних факторів: у 3-й групі вводили протипухлинний засіб бортезоміб (використовується для лікування множинної мієломи та мантійноклітинної лімфоми), що є інгібітором NF-κB (через пригнічення протеасоми); у 4-й групі – протипухлинний агент SR 11302 (досліджується як засіб для лікування раку легень), що є інгібітором транскрипційного фактора AP-1; у 5-й групі – специфічний індуктор сигнального шляху Nrf2–ARE диметилфумарат; у 6-й групі – флавоноїд, що є інгібітором NF-κB та індуктором сигнального шляху Nrf2, – кверцетин. Виявлено, що ЛПС-індукована СЗВ спричиняє значне підвищення активності загальної NOS і iNOS, яке супроводжується зниженням активності cNOS і аргінази в сироватці крові. Це вказує на розвиток у організмі щурів нітрозативного стресу та порушення метаболізму L-аргініну. Застосування інгібіторів NF-κB (бортезоміб) та AP-1 (SR 11302), а також активаторів Nrf2 (диметилфумарат і кверцетин) знижує активність iNOS, частково нормалізує активність cNOS, демонструючи їхній протизапальний і метаболічний ефект. Найбільш ефективними препаратами для корекції нітрозативного стресу за умов СЗВ є бортезоміб і SR 11302, які забезпечують зниження активності iNOS до рівня, близького до інтактного, та часткове відновлення функціональної активності cNOS. Застосування більшості модуляторів транскрипційних факторів (бортезоміб, диметилфумарат, кверцетин) сприяє частковому відновленню активності аргінази, що підкреслює їхню потенційну роль у корекції порушеного метаболізму L-аргініну. Водночас інгібітор AP-1 (SR 11302) ще більше знижує активність аргінази порівняно з ЛПС-індукованою групою, що вказує на можливе блокування компенсаторних механізмів ферменту та посилення дисбалансу метаболізму. Отримані дані підтверджують ключову роль сигнальних шляхів NF-κB, AP-1 і Nrf2 у регуляції нітрозативного стресу, що може бути перспективним напрямком для фармакологічної корекції запальних і метаболічних порушень. The study aimed to investigate the effect of transcription factor modulators on nitric oxide (NO) system parameters in the blood of rats under lipopolysaccharide (LPS)-induced systemic inflammatory response (SIR). The experiment was conducted on 42 male Wistar rats weighing 180–220 g, divided into 6 groups (7 animals per group): Group 1 included intact rats (Control I); Group 2 involved rats, which underwent LPSinduced systemic inflammatory response (SIR) modeling (Control II). In the remaining groups, transcription factor modulators were administered under SIR modeling: Group 3 received the anticancer drug bortezomib (used to treat multiple myeloma and mantle cell lymphoma), an NF-κB inhibitor (via proteasome suppression); Group 4 received the anticancer agent SR 11302 (investigated as a potential treatment for lung cancer), an inhibitor of the transcription factor AP-1; Group 5 received dimethyl fumarate, a specific activator of the Nrf2–ARE signaling pathway; Group 6 was administered with quercetin, a flavonoid that acts as an NF-κB inhibitor and an Nrf2 pathway activator. The results showed that LPS-induced SIR significantly increased total NOS and iNOS activity while reducing cNOS and arginase activity in blood serum. This indicates the development of nitrosative stress and impaired L-arginine metabolism in rats. The use of NF-κB inhibitors (bortezomib) and AP-1 inhibitors (SR 11302), as well as Nrf2 activators (dimethyl fumarate and quercetin) reduced iNOS activity and partially normalized cNOS activity, demonstrating their anti-inflammatory and metabolic effects. The most effective agents for correcting nitrosative stress in SIR were bortezomib and SR 11302, which reduced iNOS activity to near-intact levels and partially restored the functional activity of cNOS. Most transcription factor modulators (bortezomib, dimethyl fumarate, quercetin) partially restored arginase activity, highlighting their potential role in correcting impaired L-arginine metabolism. However, the AP-1 inhibitor (SR 11302) further decreased arginase activity compared to the LPS-induced group, suggesting possible inhibition of compensatory enzyme mechanisms and an exacerbation of metabolic imbalance. The findings confirm the key roles of the NF-κB, AP-1, and Nrf2 signaling pathways in regulating nitrosative stress, offering promising pharmacological targets for correcting inflammatory and metabolic disturbances.