Дисертації
Постійне посилання зібрання
Переглянути
Перегляд Дисертації за Ключові слова "616-022.8:616.33/.34-053.2"
Зараз показуємо 1 - 1 з 1
Результатів на сторінці
Налаштування сортування
Документ Оптимізація діагностики та критеріїв прогнозування харчової алергії у дітей з патологією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту(Полтавський державний медичний університет, 2021-08-31) Бубир, Людмила МиколаївнаБубир Л.М. Оптимізація діагностики та критеріїв прогнозування харчової алергії у дітей з патологією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 – «Медицина». – Полтавський державний медичний університет, МОЗ України, Полтава, 2021. За даними багатьох експертів алергічна патологія набуває масштабів пандемії, при цьому харчова алергія (ХА) вважається «другою хвилею» епідемії після бронхіальної астми (БА). Харчовою алергією є опосередкована імунологічними механізмами гіперчутливість до харчових продуктів. Протягом останніх років все більше уваги приділяється вивченню взаємозв'язків між ураженням травного тракту та алергологічною патологією. В ході багатьох епідеміологічних досліджень наводиться велика частота поєднання цих уражень з послідуючим описом багаточисленних механізмів їх формування, причому, в педіатричній практиці, особлива роль належить саме дослідженню розвитку харчової алергії. Алергічні реакції на їжу є найбільш дискутабельною проблемою, з якою зустрічаються лікарі на всіх рівнях надання медичної допомоги, проте найбільший інтерес вона представляє для педіатрів, дитячих алергологів та гастроентерологів. Відомо, що харчова алергія вважається системною патологією, оскільки у випадку її наявності, клінічні симптоми можуть відмічатися з боку різних органів і систем організму дитини у вигляді гастроінтестинальних, шкірних, респіраторних проявів та анафілактичних реакцій. Однак, на сучасному етапі в Україні та світовому медичному просторі відсутні високоякісні докази щодо точної поширеності харчової алергії, що обумовлено значною варіабельністю клінічних проявів, супутньою сенсибілізацією до побутових й пилкових алергенів, відсутністю єдиних уніфікованих діагностичних алгоритмів та труднощами верифікації алергічного ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) при першому контакті з харчовими алергенами. Враховуючи актуальність даної теми формуються перспективи щодо подальшого дослідження проблем пов’язаних з труднощами верифікації та диференційної діагностики імунної харчової гіперчутливості (ХГЧ), тобто харчової алергії, з неімунними алергічними реакціями на їжу, тобто харчовою непереносимістю (ХН). Провідне місце в регулюванні імунопатологічних механізмів алергічних реакцій належить цитокінам. Беззаперечним залишається той факт, що активація Т-хелперів 2-го типу (Th2) в процесі утворення Th2-лімфоцитів з підвищеним синтезом ними відповідних інтерлейкінів (IL), насамперед – IL-4, IL-5, IL-13 відіграють провідну роль в імунопатогенезі алергії. На сьогодні роль даних цитокінів в розвитку алергічних реакцій добре відома, проте значення даних цитокінів та деяких хемокінів у формуванні конкретних клінічних фенотипів алергічних захворювань у дитячому віці потребує подальшого вивчення. Оскільки імунні механізми розвитку ХА потребують уточнення, для оцінки імунологічних змін в обстежених дітей нами було проведено дослідження показників цитокінового профілю IL-4, IL-10 та хемокіну регульованого активацією тимусу (thymus and activation-regulated chemokine, TARC/CCL17). Мета дослідження – оптимізувати діагностику та критерії прогнозування харчової алергії у дітей із захворюваннями верхнього відділу шлунково-кишкового тракту на підставі вивчення клініко-анамнестичних, алергологічних та ендоскопічно-морфологічних показників з урахуванням імунологічних маркерів та рівня сироваткового хемокіну TARC/CCL17. Для досягнення даної мети було сформовано ряд завдань: 1. Встановити основні предиктори розвитку харчової алергії у дітей з патологією верхнього відділу шлунково-кишкового тракту. 2. Визначити регіональну структуру харчової сенсибілізації та вивчити особливості клінічного перебігу харчової алергії у дітей з гастродуоденальною патологією. 3. Дослідити ендоскопічні та морфологічні характеристики у дітей із захворюваннями верхнього відділу травного тракту на тлі реакцій харчової гіперчутливості. 4. Дослідити імунопатогенетичні механізми реалізації харчової гіперчутливості в обстежених дітей з урахуванням показників цитокінового статусу. 5. Дослідити кореляційні взаємозалежності між показниками цитокінового статусу та патомофологічними змінами слизової оболонки верхнього відділу шлунково-кишкового тракту у дітей з гастроінтестинальними проявами харчової гіперчутливості. 6. Визначити діагностичну значимість хемокіну – TARC/CCL17 в алгоритмі діагностики пацієнтів з гастроінтестинальними та шкірними симптомами харчової гіперчутливості та розробити практично-орієнтовні рекомендації диференційованого ведення дітей з харчовою алергією та харчовою непереносимістю. Об'єкт дослідження – харчова сенсибілізація у дітей із захворюваннями верхнього відділу травного тракту та атопічним дерматитом. Предмет дослідження – діагностика харчової алергії у дітей із захворюваннями верхнього відділу шлунково-кишкового тракту. Роль хемокіну TARC/CCL17 в розвитку алергічного ураження органів травної системи. Методи дослідження: бібліосемантичний метод (аналіз літературних джерел вітчизняних та міжнародних науко-метричних баз щодо проблем розповсюдженості та діагностики харчової алергії у дитячому віці); антропометричні (вимірювання маси та зросту дитини з розрахуванням індексу маси тіла); загально-клінічні (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі); біохімічні (біохімічний аналіз крові); алергологічні (шкірне алерготестування, визначення рівнів загального та специфічних імуноглобулінів E); інструментальні (ендоскопічне дослідження верхнього відділу травного тракту з прицільною біопсією та наступною гістологічною оцінкою біоптатів); імунологічні (визначення рівнів сироваткових імуноглобулінів A, M, G; IL-4 та IL-10; хемокіну TARC/CCL17) методи; медикостатистичний аналіз результатів дослідження. Для вирішення поставлених завдань було обстежено 142 дитини віком від 6 до 15 років. До основної групи було включено 64 дитини із запальними захворюваннями верхнього відділу шлунково-кишкового тракту (ВВШКТ), що мали небажані алергічні реакції після вживання харчових продуктів. До групи порівняння ввійшло 56 пацієнтів з шкірними проявами харчової гіперчутливості та верифікованим діагнозом атопічного дерматиту (АД). Контрольну групу представили 22 практично здорові дитини аналогічних за статтю та віком. Етіологічна структура ураження ШКТ в пацієнтів 1-ї групи була представлена наступними нозологіями: у 62 хворих (96,9%) було встановлено діагноз хронічний гастрит, майже в половини обстежених (43,7%) – хронічний дуоденіт; гастроезофагеальна рефлюксна хвороба була верифікована у 8 дітей (12,5%) даної групи, тоді як виразкову хворобу 12-ї кишки виявлено лише у 2-х пацієнтів (3,1%). У пацієнтів із шкірними проявами ХГЧ спектр клініко-морфологічних змін шкіри включав еритематозно-сквамозну форму АД, що виявлялася більше, ніж у третини дітей даної групи (35,7%), ліхеноїдну – у 28,6% пацієнтів, еритематозносквамозну з ліхеніфікаціями – в четвертої частини обстежених (25%), й лише у 10,7% дітей з шкірними проявами харчової гіперчутливості була верифікована пруригінозна форма АД з елементами ліхеніфікації. Аналіз гендерних особливостей показав, що серед обстежених хворих із захворюваннями ВВШКТ переважали дівчатка (57,8%). Натомість серед пацієнтів з шкірними проявами ХГЧ спостерігалась протилежна тенденція з переважанням хлопчиків (57,1%). Середній вік пацієнтів 1-ї групи становив 11,5±0,36 років, тоді, як в дітей 2-ї групи – 9,27±0,37 років, й прирівнювався до результатів групи контролю (9,32±0,59). За результатами проведеного дослідження встановлено, що кожна третя дитина (37,5%) з гастроінтестинальними проявами ХГЧ була народжена від матерів, старше 30 років, кожна четверта (26,6%) – була з неповних родин і майже в половини обстежених (48,4%), робота матерів супроводжувалася фізичним перенавантаженням під час вагітності. Проведений порівняльний аналіз акушерсько-гінекологічного анамнезу у матерів дітей з гастроінтестинальними проявами ХГЧ дозволив виявити статистично значиме збільшення частоти загрози переривання вагітності майже у половини (46,9%) анкетованих, що перевищувало дані пацієнтів з шкірними проявами ХГЧ та контрольної вибірки у 2,2 (ВШ=3,24; ДІ=1,42-6,96; р=0,006) та 5,5 (ВШ=8,82; ДІ=1,79-29,41; р=0,004) разів відповідно. У кожної другої матері (53,1%) серед пацієнтів з патологією ВВШКТ та ХГЧ на ранніх термінах вагітності достовірно частіше (χ2=6,75, р=0,009) виявляли гестози, у порівнянні з матерями здорових дітей. Крім того, матерів дітей першої групи характеризував патологічний перебіг інтранатального періоду, що підтверджено статистично значимим превалюванням частоти передчасних пологів (39,1%) та слабкості пологової діяльності (28,1%) проти аналогічних даних 2-ї та 3-ї груп (р<0,05). Кожна третя (32,8%) дитина з проявами гастроінтестинальної ХГЧ була народжена шляхом оперативного розродження за допомогою кесаревого розтину та мала ознаки гіпоксичноішемічного ураження центральної нервової системи (31,3%), що було достовірно вище у порівнянні з результатами респондентів 2-ї групи та даними здорових дітей (р<0,05). Порівняльний аналіз характеру харчування виявив, що майже кожен другий пацієнт (46,9%) з патологією ВВШКТ знаходився на штучному вигодовуванні на противагу обстежених контрольної групи (р<0,05), причому більше половини (60,9%) дітей отримували неадаптовані молочні суміші; у 76,6% відмічено порушення правил та в 56,3% строків введення прикорму, що статистично значимо перевищувало дані пацієнтів з шкірними проявами ХГЧ та здорових дітей (р≤0,001); встановлено факт раннього (до 6 міс.) введення в раціон коров’ячого молока більше, ніж у третини дітей (35,9%) з гастроінтестинальними проявами ХГЧ (р<0,05), що, на нашу думку, мало вплив на морфо-функціональний розвиток ШКТ та подальше формування патології органів травлення, включаючи харчову алергію. Майже у половини (48,4%) дітей з гастродуоденальною патологією виявлено обтяжену по атопії спадковість, що в 1,8 разів перевищувало дані контрольної вибірки, причому обтяженість по харчовій алергії (35,9%) статистично значимо перевищувала значення дітей 2-ї та 3-ї досліджуваних груп (р<0,05). Аналіз генеалогічного анамнезу показав, що серед обстежених дітей основної групи спадкову атопічну схильність по материнській лінії виявлено у 17 (26,6%) пацієнтів, що майже в 2 рази перевищувало показник здорових дітей, тоді, як обтяженість по хронічній патології травного тракту була статистично вищою по батьківській лінії (29,7%), на відміну від інших груп (р<0,05), однак, варто зазначити, обтяжена спадковість по алерго- та гастропатології одночасно за двома лініями характеризувала виключно пацієнтів з симптомами ХГЧ (р<0,001). В групі дітей з патологією ВВШКТ та проявами ХГЧ за результатами анкетування спектр найбільш частих причинно-значущих харчових алергенів представили бобові, реакція при вживанні яких спостерігалася у 39,1% обстежених, яйця (25,0%) та риба (23,4%), які виявлялися у кожної четвертої дитини. Варто зазначити, що частота алергічних реакцій при вживанні бобових, була достовірно (в 2,2 рази) вищою, ніж у групі дітей з шкірними симптомами ХГЧ (χ2=5,51; ВШ=2,95; ДІ=1,24-6,59; р=0,019). За результатами шкірного алерготестування дітей з патологією ВВШКТ та ХГЧ спектр харчової сенсибілізації представлений майже у половини пацієнтів позитивними шкірними пробами до алергенів молока (48,4%) та арахісу (45,3%), у третини (37,5% й 34,4%) обстежених – до білка та жовтка курячого яйця, у 29,7% до коропа, у 21,9% – до минтая, що статистично значимо перевищувало дані групи порівняння. Клінічні прояви в обстежених дітей варіювали в залежності від сенсибілізуючого компоненту й характеризувалися поліморфним ураженням різних органів і систем, але найчастіше проявлялися у вигляді гастроінтестинальних та шкірних симптомів. У 67% дітей 1-ї групи домінуючим проявом був абдомінальний біль, який виникав після вживання в їжу причинно-значущих харчових алергенів. Серед лідируючих симптомів диспептичного синдрому були нудота, яка діагностувалася у 64,1% пацієнтів, відрижка у 60,9%, зниження апетиту у 56,3%, дисфагія й печія у 42,2% відповідно. Розлади випорожнень виявлялися в однаковій мірі у вигляді послаблення стулу (31,3%) та затримки дефекації (32,8%) серед третини обстежених. Аналіз швидкості розвитку алергічних реакцій у дітей з гіперчутливістю до яєць виявив, що розвиток симптомів при вживанні даних продуктів формувався за механізмом уповільненого типу в 11 пацієнтів (68,8%) з патологією ВВШКТ, тоді як алергічні реакції негайного типу характеризували 60% з гіперчутливістю до бобових та 73,3% пацієнтів сенсибілізованих до риби та морепродуктів, що потребувало ретельного моніторингу за станом здоров'я таких дітей для запобігання розвитку анафілактичних проявів. Відомо, що оцінка дозозалежності з мінімальною експозицією вживаного алергену відіграє велике клінічне значення для верифікації істинних алергічних реакцій на їжу. В ході нашого дослідження виявлено, що в середньому, серед дітей 1-ї групи розвиток алергічних реакцій після ковтка/надкусу і/або декількох ковтків/ надкусів продукту виникав лише у 20% пацієнтів з сенсибілізацією до бобових та риби, й, у кожного четвертого – з гіперчутливістю до яєць (25%). Відтворюваність симптомів харчової алергії при повторних введеннях причинно-значущого алергену є не менш важливим аспектом в інтерпретації справжньої алергічної ХГЧ. Результати дослідження дозволили встановити, що розвиток алергічних реакції при повторному вживанні одного й того ж самого продукту у пацієнтів з патологією ВВШКТ мав постійний характер лише у половини дітей з гіперчутливістю до риби (46,7%), в третини – з алергією до арахісу (32%), шоколаду (33,3%), горіхів (37,5) та фруктів (37,5), й, в кожної четвертої дитини з сенсибілізацією до яєць (25%). Аналіз особливостей клінічного перебігу показав, що зворотність клінічних проявів серед пацієнтів з патологією ВВШКТ була найвищою у дітей, сенсибілізованих до молока, злаків та горіхів. Зменшення гастроінтестинальних та інших симптомів відмічалося в кожного 3-го пацієнта 1-ї групи з симптомами гіперчутливості до бобових (36%), риби (33,3%), шоколаду (33,3%) та фруктів (28,6%). Згідно результатів ендоскопічного обстеження структура ураження ВВШКТ в основному представлена хронічним гастритом в 96,9% та дуоденітом в 43,7% дітей з гастроінтестинальними симптомами ХГЧ. Виразкова хвороба 12-ї кишки була верифікована у 2-х пацієнтів (3,1%), причому один з них знаходився в стадії ендоскопічної ремісії. Встановлено, що гастродуоденальна патологія у 49 пацієнтів (76,6%) була асоційована із хелікобактерною інфекцією. За результатами оцінки моторної функції виявлено функціональні порушення рухової активності кардіального відділу шлунку у вигляді гастроезофагеального рефлюксу (ГЕР) у 12,5% та пілоричного – у вигляді дуоденогастрально рефлюку (ДГР) в 45,3% обстежених. Аналіз кислотоутворюючої здатності шлунку виявив гіперацидність більше, ніж у половини пацієнтів (56,3%) з гастроінтестинальними симптомами ХГЧ. Структура уражень ВВШКТ в залежності від переважання IgE-незалежних чи IgE-опосередкованих гастроінтестинальних симптомів ХГЧ не мала статистично значимих відмінностей в групах спостереження. Морфологічна картина пацієнтів з патологією ВВШКТ та ХГЧ характеризується наявністю вираженої поліморфноклітинної запальної інфільтрації у власній пластинці слизової оболонки з переважанням лімфоцитів і плазмоцитів та порівняно меншої кількості нейтрофілів, еозинофілів, макрофагів. Крім того, спостерігалось нерівномірне наповнення кровоносних судин з переважанням венозно-капілярного повнокрів’я з периваскулярним набряком та діапедезними крововиливами. При цьому ступінь активності еозинофільного запального процесу був більш вираженим в групі дітей з IgЕ-обумовленими реакціями харчової гіперчутливості (r=0,652; р<0,01). Визначення кількості еозинофілів в п’яти полях зору великого збільшення (ПЗВЗ) слизової оболонки шлунка показало, що їх середня кількість у хворих з IgE-опосередкованими алергічними реакціями на їжу становила 39,06±3,91, що статистично значимо перевищувало аналогічний показник групи дітей з IgE-незалежними симптомами ХГЧ 20,94±1,82 (р<0,01). За даними імунологічного обстеження, частка пацієнтів з гастроінтестинальними симптомами ХГЧ та зниженим рівнем сироваткового Ig A в 3,9 разів була вищою в порівнянні з пацієнтами з шкірними проявами харчової гіперчутливості (χ2=13,3; р<0,001). Середній рівень IL-4 в сироватці крові дітей з гастродуоденальною патологією та проявами ХГЧ статистично значимо перевищував показники контрольних величин (р<0,001) і складав в середньому 0,22±0,05 пг/мл проти 0,009±0,006 пг/мл відповідно. Виявлено достовірне зниження концентрації протизапального цитокіну IL-10 (4,30±0,60 пг/мл) у дітей з патологією ВВШКТ та ХГЧ в порівнняні з групою здорових дітей (8,33±1,55 пг/мл) (р<0,05), що може бути відображенням тенденції до хронічного запалення. Рівень хемокіну TARC/CCL17 у дітей основної групи в 10 разів перевищував показники дітей контрольної вибірки (р<0,001), при цьому майже у половини (47,1%) обстежених рівень хемокіну реєструвався в межах ≥100 пг/мл. Отримані результати є свідченням прозапальної спрямованості Т-хелперної імунної відповіді за рахунок збільшення рівнів інтерлейкіну-4 (у 50% обстежених) та TARC/CCL17 (у 47,1% пацієнтів) серед половини дітей з патологією ВВШКТ та проявами ХГЧ на тлі зниженої продукції протизапального цитокіну - IL-10, що є ознакою персистуючого імунологічноопосередкованого запального процесу. При порівнянні кореляційних структур, нами встановлена залежність між рівнем TARС/CCL17 та IL-4 (r=0,809, р<0,001), вираженістю еозинофільної інфільтрації у слизовій оболонці шлунка (r=0,718, р<0,01) й дванадцятипалої кишки (r=0,470, р<0,001) (рис.5). Концентрація IL-10 мала зворотну залежність різної сили з лімфоцитарною інфільтрацією слизової оболонки шлунку (r=-0,756 р<0,001), ДПК (r =-0,643, р<0,001) та рівнем TARС/CCL17 (r =-0,588, р<0,001). Таким чином, взаємна кореляція біологічних маркерів, які виявляються при дизрегуляторних змінах організму дитини у відповідь на харчову антигенну стимуляцію, демонструє залучення до патологічного процесу слизової оболонки травного тракту з максимальним ураженням зпровокованих органів, частіше шлунку, рідше – дванадцятипалої кишки. Дослідження цитокінового статусу виявило залежність від гістологічних змін у обстежених дітей і показало достовірне підвищення інтерлейкіну-4, хемокіну TARC/CCL17, яке корелювало з еозинофільною інфільтрацією слизової оболонки шлунку та зворотню залежність зі зниженням протизапального інтерлейкіну-10, що дозволило виділити специфічні імунологічні маркери харчової алергії. Наукова новизна отриманих результатів Встановлені фактори ризику розвитку харчової алергії у дітей з патологією верхнього відділу шлунково-кишкового тракту. Вперше досліджено структуру харчової сенсибілізації у дітей Полтавського регіону з гастроінтестинальними та шкірними проявами ХГЧ з урахуванням частоти та швидкості розвитку реакції після вживання причинно-значущого продукту та оцінкою зворотності клінічних проявів при виключенні даного продукту з раціону шляхом проведення анкетування за допомогою міжнародного опитувальника «AllergoScope» та комплексного алергологічного обстеження. Дослідженні ендоскопічні та морфологічні характеристики ураження ВВШКТ у пацієнтів з хронічним гастритом та дуоденітом на тлі IgE-обумовлених та IgEнезалежних реакцій харчової гіперчутливості. Вивчені імунопатогенетичні механізми реалізації реакцій харчової гіперчутливості у дітей з патологією ВВШКТ з урахуванням показників цитокінового статусу. Встановлені кореляційні взаємозалежності між показниками цитокінового статусу та патоморфологічними змінами слизової оболонки верхнього відділу травного тракту у дітей з гастроінтестинальними проявами ХГЧ. Вперше проведені дослідження сироваткового біомаркеру TARC/CCL17 та визначено його діагностичну значимість в алгоритмі ведення пацієнтів з гастроінтестинальними та шкірними симптомами ХГЧ. Встановлено кореляційний зв'язок між TARC/CCL17 й іншими показниками імунологічного профілю та гістологічними критеріями алергічного ураження верхнього відділу травного тракту. Практичне значення отриманих результатів На підставі узагальнення отриманих результатів дослідження розроблено практично-орієнтовні, диференційно-діагностичні рекомендації по веденню пацієнтів із симптомами імунної (харчової алергії) та неімунної (харчової непереносимості) харчової гіперчутливості, де чималу роль відіграє дослідження імунологічного статусу з урахуванням концентрацій цитокінів Th2-типу IL-4 та хемокіну TARС/CCL17, які можуть використовуватися для визначення структури імунопатогенетичних механізмів реалізації алергії, в якості діагностичних маркерів алергічного запалення у пацієнтів як з шкірними, так і з гастроінтестинальними симптомами харчової гіперчутливості, що в комплексі з клініко-анамнестичними та ендоскопічно-морфологічними змінами підтверджують діагноз харчової алергії. Практичне значення отриманих результатів полягає в оптимізації тактики ведення педіатричних пацієнтів з проявами харчової алергії та удосконаленні диференційних критеріїв, які допоможуть відрізнити істинні імунологічно-опосередковані алергічні реакції на їжу від харчової непереносимості, спричиненої неімунними механізмами, що, в свою чергу, дозволить розпочати своєчасні елімінаційні заходи в першому випадку, та уникнути їх, в разі інших (метаболічних, фармакологічних, токсичних) побічних реакції на їжу. Результати роботи впроваджені в навчальний процес на кафедрі педіатрії №1 з пропедевтикою та неонатологією та на кафедрі педіатрії №2 Української медичної стоматологічної академії; кафедрі педіатрії 1 та медичної генетики Державного закладу «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України», на кафедрі педіатрії №2 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, на кафедрі педіатричної гастроентерології та нутріціології Харківської медичної академії післядипломної освіти; в лікувальну роботу педіатричних відділень №1 (гастроентерологічні ліжка) та №2 (алергологічні ліжка) Комунального підприємства «Полтавська обласна дитяча клінічна лікарня Полтавської обласної ради», і відділення педіатрії №2 та відділення раннього дитинства з неонатальними ліжками Комунального підприємства «Дитяча міська клінічна лікарня Полтавської міської ради». Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових праць, із них 5 статтей у наукових фахових виданнях України, 1 – у періодичному науковому виданні іншої держави (Польша), яке входить до наукометричної бази Scopus, 4 тез у збірниках наукових праць.