Profile of nitric oxide metabolism indicators in preterm infants with perinatal central nervous system injuries

Abstract

Introduction. Premature infants often experience a heightened risk of brain damage, potentially leading to various disorders affecting motor, cognitive, behavioral, social, and sensory functions. The underlying pathological processes of hypoxic-ischemic central nervous system (CNS) injury predominantly stem from compromised cerebral blood flow and oxygen transport. Timely diagnosis and treatment options for prematurely born children with perinatal CNS damage remain limited. Nitric oxide, a universal regulator of physiological functions, plays a crucial role. Endothelial dysfunction, marked by the loss of the neurovascular protective functions of nitric oxide, could significantly contribute to the development of cognitive impairment in hypoxic-ischemic CNS damage. Objectives. The study aims to evaluate the specificities of nitrate metabolism indicators in premature infants with hypoxic-ischemic CNS lesions in the early neonatal period. This involves examining and comparing clinical indicators characterizing hemodynamics, as well as the levels of nitrites, nitrates, and nitrosothiols in urine among patients in the studied groups. Subjects and Methods. The study comprised 14 premature infants with hypoxic-ischemic CNS injury (main group), with a separate selection of 4 infants who did not survive during the neonatal period. The comparison groupincluded 20 relatively healthy prematurely born children. Stratification was based on the results of a genetic study, specifically the determination of the rs61722009 polymorphism of the eNOS gene. The patients underwent routine clinical examinations, including blood pressure measurements, and assessments of nitrates, nitrites, and nitrosothiols in urine. Subgroups were identified as follows: 1st subgroup - 4bb (n=10), and 2nd subgroup - 4aa/4ab (n=10). Results. It was observed that newborns who did not survive had significantly lower systolic and diastolic blood pressure readings on the first day of life, in comparison to relatively healthy children in the two control subgroups (day 1 - p=0.018; p=0.027; p=0.036; p=0.053). Additionally, they exhibited lower heart rate indicators on the first day (p=0.001; p=0.002). However, overall, hemodynamic indicators in newborns with hypoxic-ischemic central nervous system damage did not show statistically significant differences from the corresponding indicators in relatively healthy children. The results indicate a significantly lower level of diuresis in children who died as a result of severe with hypoxic-ischemic central nervous system damage, probably due to the development of multiple organ failure immediately after birth. As a result, it was found that the levels of nitrites (p<0.001; p<0.0001) and nitrates (p<0.01; p<0.0001) were reduced in children with with hypoxic-ischemic central nervous system damage, compared to children in the control groups, regardless of genotype variant. While the level of nitrosothiols did not differ significantly, it was even much higher in children who did not survive, 3.55±0.39 vs 2.23±0.22; p=0.008. The differences found may indicate a disruption of the regulatory effect of nitric oxyde on vascular tone and the condition of neuroglia, particularly in children with hypoxic-ischemic central nervous system damage, as a result of its insufficient production, as well as insufficient mobilization from the depot due to nitrite and nitrate reductases. Conclusions. Hemodynamic patterns in children from the examined groups, except for those who did not survive, did not exhibit significant differences. The notably lower urine output in deceased children indicates the development of multiple organ failure due to severe hypoxia. In children with hypoxicischemic central nervous system damage, there is a reduction in the levels of nitrites and nitrates in urine compared to relatively healthy premature infants, while the level of nitrosothiols did not show significant differences and was even notably higher in children who did not survive. The outcome of studying the levels of nitrates, nitrites, and nitrosothiols in urine in a larger patient sample may lead to the development of an algorithm for early diagnosis and management, contingent on the severity of metabolic disorders resulting from hypoxia, considering the potential influence of nitric oxide on energy deficit and mitochondrial dysfunction. Вступ. Передчасно народжені діти мають високу частоту ушкоджень мозку, що може призвести до моторних, когнітивних, поведінкових, соціальних, сенсорних розладів. Більшість патологічних явищ, що лежать в основі гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи, є наслідком порушення мозкового кровотоку та транспорту кисню до мозку. Можливості своєчасної діагностики та лікування передчасно народжених дітей з перинатальним ураженням центральної нервової системи обмежені. Оксид азоту є одним з універсальних регуляторів фізіологічних функцій організму широкого спектру дії. Ендотеліальна дисфункція, що проявляється втратою нервово-судинних протективних функцій оксиду азоту, може істотно сприяти розвитку когнітивних порушень при гіпоксично-ішемічному ураженні центральної нервової системи. Мета і завдання дослідження. Мета дослідження – оцінити особливості показників нітратного обміну у недоношених дітей з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи в ранньому неонатальному періоді шляхом вивчення та порівняння клінічних показників, що характеризують гемодинаміку, а також рівнів нітритів, нітратів та нітрозотіолів у сечі у пацієнтів досліджуваних груп. Матеріали та методи. Проведено дослідження, до якого увійшли 14 недоношених дітей з гіпоксично-ішемічним ураженням (ушкодженням) центральної нервової системи (основна група), окремо виділено 4 новонароджених, які померли в неонатальному періоді. Групу порівняння склали 20 передчасно народжених дітей, які були відносно здоровими. Їх стратифікували за результатами генетичного дослідження – визначення поліморфізму rs61722009 гену eNOS (1 підгрупа – 4bb (n=10), 2 підгрупа 4aa/4ab (n=10). Пацієнти проходили планове клінічне обстеження з вимірювання артеріального тиску та нітратів, нітритів і нітрозотіолів у сечі. Результати. У результаті встановлено, що у новонароджених, які померли, очікувано у першу добу життя були нижчі показники систолічного та діастолічного тиску, порівняно з умовно здоровими дітьми 2-х контрольних підгруп (1 доба – р=0,018; р=0,027; р=0,036). ; p=0,053), зниження показників частоти серцевих скорочень у першу добу (p=0,001; p=0,002). Тоді як в цілому гемодинамічні показники у новонароджених з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи статистично не відрізнялися від відповідних показників у відносно здорових дітей. Результати свідчать про достовірно нижчий рівень діурезу у дітей, які померли внаслідок тяжкого з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи, ймовірно, внаслідок розвитку поліорганної недостатності відразу після народження. У результаті встановлено, що у дітей з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи рівні нітритів (p<0,001; p<0,0001) та нітратів (p<0,01; p<0,0001) знижені порівняно з дітьми в контрольні групи незалежно від варіанту генотипу. Хоча рівень нітрозотіолів достовірно не відрізнявся, у померлих дітей він навіть був значно вищим – 3,55±0,39 проти 2,23±0,22; р=0,008. Виявлені відмінності можуть свідчити про порушення регуляторної дії оксиду азоту на судинний тонус і стан нейроглії, зокрема у дітей з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи, внаслідок його недостатньої продукції, а також недостатньої мобілізації з боку депо за рахунок нітрит- і нітратредуктаз. Висновки. Показники гемодинаміки дітей обстежених груп, за винятком померлих, достовірних відмінностей не мали. Значно менший рівень діурезу у померлих дітей свідчить про розвиток поліорганної недостатності внаслідок важкої гіпоксії. У дітей з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи спостерігається зниження рівня нітритів і нітратів у сечі порівняно з відносно здоровими передчасно народженими дітьми, тоді як рівень нітрозотіолів суттєво не відрізнявся, а у померлих дітей був навіть значно вищим. Результатом дослідження рівня нітратів, нітритів та нітрозотіолів у сечі на більшій вибірці пацієнтів може бути розробка алгоритму ранньої діагностики та ведення хворих залежно від тяжкості перебігу метаболічних порушень, внаслідок гіпоксії, враховуючи можливий вплив оксиду азоту на енергетичний дефіцит і мітохондріальну дисфункцію.